眼底黄斑变性药物调研报告

眼底黄斑变性药物调研报告

报告主要内容：

1.眼底黄斑变性疾病概述

2.眼底黄斑变性临床诊断标准

3.眼底黄斑变性现有临床药物

4.眼底黄斑变性药物研发现状

5.小结

1.眼底黄斑变性疾病概述

年龄相关黄斑变性(Age-RelatedMacularDegeneration，AMD)是50岁以上人群失明的主要原因，随着年龄的增长，患病风险逐步增加。这种疾病患者超过白内障和青光眼的总和。

AMD的病因主要是因为黄斑受到损伤，黄斑是靠近视网膜中心的一个小点，也是眼睛的一个重要部位，它需要敏锐的中央视觉，使人们看到前方的物体。黄斑由数百万个光敏细胞组成的，这些细胞提供敏锐的中央视觉。它是视网膜中最敏感的部分，位于眼睛后部。视网膜将光转化为电信号，然后通过视神经将这些电信号发送到大脑，在那里它们被转换成人们所看到的图像。当黄斑受损时，视野的中心可能会出现模糊、扭曲或黑暗（图1）

图1.眼底黄斑变性的症状和分类

对部分人来说，AMD的发展非常缓慢，以致于在很长一段时间内不会出现视力下降。而有些人则病情进展更快，可能导致一只或两只眼睛失明。随着AMD的发展，视觉中心附近的模糊区域是常见的症状。随着时间的推移，模糊的区域可能会变大，或者中央视力可能会出现空白点。物体也可能看起来不像以前那么清晰明亮。AMD患者失去中心视力会干扰一些简单的日常活动，如开车、读、写或做一些近距离工作，如做饭等。

年龄是AMD的主要风险因素，一般发病率会在50岁以后上升，但也可能发生在更早的时期。AMD的其他风险因素包括:

1)吸烟。研究表明，吸烟会使患AMD的风险增加一倍。

2)种族。AMD在白种人中比在非裔美国人或拉美裔美国人中更常见。

3)家族史和遗传学。有AMD家族史的人风险更高。据最新统计，研究人员发了近20种可以影响AMD发病风险的基因。现在一些基因检测公司提供AMD相关的基因测试，但由于AMD受到很多基因和环境因素的影响，比如吸烟和营养等，发病因素综合复杂，所以目前还没有基因测试可以直接诊断AMD，或者明确哪些基因会发展成AMD。美国眼科学会(AcademyofOphthalmology)目前反对对AMD进行常规基因检测，因为缺乏有效性，并且保险公司一般也不会进行此类检测。

2.眼底黄斑变性临床诊断标准

AMD的早期和中期开始时通常没有症状。只有全面的散瞳眼科检查才能发现AMD。眼科检查一般包括以下内容:

1)视力测试。视力表测量在远处看东西的能力。

2)散瞳眼科检查。散瞳检查可以更清晰地观察到患者眼睛的后部。使用眼科特殊的放大镜，眼科医生可以观察患者的视网膜和视神经以及其他与AMD相关的表征。

3)阿姆斯勒网格。眼科医生也可以用阿姆斯勒网格。中央视觉的变化可能导致网格中的线消失或出现波浪，这是AMD的标志。

4)荧光素血管造影。这是一项由眼科医生进行的测试，需要在患者的手臂注入荧光染料。当染料通过眼睛的血管时，进行医学影像学分析。这种方法可以看到血管泄漏，通常发生在严重的，快速进展型AMD。在极少数情况下，注射可能出现并发症，从恶心到更严重的过敏反应。

5)光学相干断层扫描。OCT与超声波的相似之处在于使用的是光波，可以对任何能被光穿透的组织(如眼睛)获得非常高分辨率的图像，用以诊断病变。在检测期间，眼科医生会检查视网膜下的黄斑。大多数人在衰老过程中都会产生一些非常小的玻璃膜疣。中大型玻璃膜疣的出现表明可能患有AMD。

AMD的另一个症状是视网膜下色素的改变。除了虹膜上的色素细胞(眼睛的有色部分)，视网膜下也有色素细胞。当这些细胞分解并释放色素时，眼科医生可能会看到释放色素的黑色团块，然后是色素较少的区域，这些变化不会影响眼睛的颜色。

视网膜下玻璃膜疣的大小和数量决定了AMD的三个阶段。

1)早期AMD。早期的AMD是通过中等大小的玻璃膜疣来诊断的，玻璃膜疣的宽度大约是人类头发的平均宽度。早期AMD患者通常没有视力损失。

2)中期AMD。患有中度AMD的人通常会有大的视网膜色素改变，或者两者兼而有之。同样，这些变化只能在眼科检查中发现。中度AMD可能会导致一些视力丧失，但大多数人不会出现任何症状。

3)进展期AMD。

也称晚期AMD，除了玻璃膜疣，晚期AMD患者还会因为黄斑损伤而丧失视力。晚期AMD有两种类型：在萎缩型(也称为干性AMD)中，黄斑内的感光细胞(将视觉信息传递给大脑)和黄斑下的支持组织逐渐分解。这些变化会导致视力下降。

在新生血管性AMD(也称为湿性AMD)中，视网膜下生长着异常的血管。这些血管会渗出液体和血液，这可能导致黄斑的肿胀和损伤。这种损害也许很迅速很严重。在同一只眼睛中可能同时出现萎缩和新生血管性AMD，这两种情况也可能同时出现。

图2.眼底黄斑变性的诊断流程

AMD在早期很少有症状，所以定期检查眼睛是很重要的。如果因为年龄、家族史、生活方式或这些因素的组合而有患上AMD的风险，不应该等到视力发生变化后才去做AMD检查。

3.眼底黄斑变性现有临床药物

3.1现有临床药物

目前临床上治疗湿性黄斑变性的一线药物为VEGF靶点单抗，给药方式均为玻璃体内注射（图3）。目前科学家们也在积极研发眼内滴剂给药的小分子药物，但尚未有产品获批上市。

图3.黄斑变性VEGF单抗注射治疗

3.1.1阿柏西普

阿柏西普是一个融合蛋白，能够结合几乎所有的VEGF家族成员，降低眼内新生血管的通透性，减少新生血管的形成。在CLEAR-IT2临床试验中，对例湿性AMD患者行阿柏西普每眼2mg玻璃体腔内注射，每月给药1次，连续给药3个月的治疗后患者平均视力提高9个字母。研究发现，阿柏西普每月给药1次，每眼2mg的剂量对多种抗VEGF药物耐受的顽固性湿性AMD的患者同样具有明显的疗效。

阿柏西普于年上市，初始获批适应症为湿性AMD。凭借更加出色的治疗效果、更好的药物依从性等优势，阿柏西普后来居上，在年超越了雷珠单抗，之后持续占据着全球AMD抗VEGF药物市场销售排行榜TOP1的位置。预测年销售额58.8亿美元，年销售额70亿美元（图4）。

3.1.2雷珠单抗

雷珠单抗年上市，初始获批适应症为湿性AMD，后续适应症扩展至视网膜静脉阻塞性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性黄斑水肿患者视网膜病变、近视性脉络膜新生血管（mCNV）。该药物销售巅峰时期的规模超过40亿美元，目前是全球AMD抗VEGF药物市场销售排行榜的TOP2。

年，雷珠单抗和阿柏西普在海外市场的销售额合计大约为88亿美元，占据了全球AMD抗VEGF药物市场的主要份额。预测年销售额42.4亿美元，年销售额41亿美元（图4）。

图4.黄斑变性药物全球销售情况

数据来源：药渡

3.1.3贝伐珠单抗

贝伐珠单抗年获批上市，适应症为结直肠癌，用于湿性AMD属于超适应症使用。鉴于贝伐珠单抗用于湿性AMD时相对低廉的治疗费用，这款药物在这一领域占有的市场份额小，年用于湿性AMD治疗的销售额大约为13.6亿美元。

3.1.4康柏西普

康柏西普是我国自主研发的国产1类生物创新药，年实现销售收入6.18亿元，净利润为万元，同比增长分别为29.78%和49.79%，在国内同类药物市场中占有40%的份额。年，康柏西普适应症湿性AMD以降价17%的幅度进入医保支付目录，医保支付价格为元/剂。雷珠单抗的国内获批适应症湿性AMD与康柏西普一同进入医保支付目录，医保支付价格为元/剂；阿柏西普于今年2月获批在中国上市，适应症为成人糖尿病性黄斑水肿（DME），目前尚未进入医保支付目录。

康柏西普为VEGF-trap，是一种重组融合蛋白，核心区域由VEGFR-1中免疫球蛋白样结构域2、VEGFR-2免疫球蛋白样结构域3、4和人免疫球蛋白FC片段融合而成，它可诱捕VEGF所有异构体和胎盘生长因子(PIGF)，有效治疗各种眼底新生血管性疾病。在“SHINY”试验中将纳入的名湿性AMD患者随机分为2组，分别给予每眼0.5mg玻璃体腔注射。经过核心期3个月治疗，治疗组最佳矫正视力（BCVA）平均提高了12.0±10.16个字母（P0.）（图5）。

图5.康柏西普SHINY试验中从基线期到第9个月视力的平均改变（FAS人群）

康柏西普国内已获批的适应症包括湿性年龄相关性黄斑病变性（wAMD）和病理性近视（PM），在研适应症有糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO），目前正处于临床III期试验阶段。年3月CDE公布的第27批拟优先审评药品公示名单中，康柏西普新增糖尿病黄斑水肿适应症（DME）属于拟优先审评的对象之一。据统计，我国目前眼底新生疾病患者中DME患者大约万人，预计新适应症的获批将为康柏西普新增10亿元以上的销售额。

在国内市场中，康柏西普较雷珠单抗具有明显的竞争优势，即更佳的治疗效果、更少的注射次数以及更好的药物依从性，康柏西普的市场份额在未来将超过雷珠单抗。从目前来看，国内AMD抗VEGF药物市场的后来者阿柏西普将是康柏西普在未来强有力的竞争者。比较而言，康柏西普较阿柏西普的优势在于医保加持下的亲民价格、康弘药业前期的学术推广和消费人群培育基础以及本土制药企业销售渠道的优势。从长远来看，年新获批的阿柏西普进入医保目录可能也只是时间问题。此外，两个药物适应症的较多的也会占据更大市场。

4.眼底黄斑变性药物研发现状

目前国内企业研发药物中最值得

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