全麻药物神经保护证据与进展

早在年，Wells等就报道了全麻药物在颈总动脉暂时阻闭的手术患者中能引起脑缺血耐受。截至目前，以全麻药物与神经保护为关键词，能检索到的文献已经超过篇，年引用次数在年更是达到次以上，相关文献数的增长趋势不仅提示了研究者对此方面的 　　目前关于麻醉药物神经保护作用的研究内容种类繁多，包括对异氟醚、七氟醚、地氟醚等挥发性麻醉药，巴比妥、氯氨酮、丙泊酚、右旋美托咪啶等静脉麻醉药物，甚至芬太尼、吗啡等镇痛药，利多卡因等局麻药，都有其对于神经保护作用的报道。但从近年文献分析看来，目前最受人们 　　然而，如此繁多且证据确凿的基础研究，却为何迟迟没有得到有效的临床转化？本文重点 　　年，Nussmeier等报道硫喷妥钠可减少心肺转流手术患者的神经并发症，其他一些静脉全麻药物如氯氨酮，可显著减少55岁以上心脏手术患者术后1周的认知功能障碍发生率。近来，右旋美托咪啶也被报道具有神经保护作用，不仅可以降低颅脑手术患者的颅内压，还可显著改善患者术后的昏迷指数评分。

　　吸入麻醉剂与静脉麻醉剂哪种效果更优？

　　关于静脉与吸入麻醉药对比的研究相对较多，但评估指标与“神经损伤”的相关性并不清晰，如在蛛网膜下腔出血患者，采用异氟醚吸入时，脑血流、颈内静脉氧饱和度都更高，升高的脑血流与氧饱和度可能会影响患者预后，但研究属于自身交替对照，并且没有对患者预后的评估。

　　年一项关于冠状动脉旁路移植术（CABG）患者的研究显示，在体外循环（CPB）开始后15min与CPB结束后即刻，丙泊酚组神经损伤标志物S-β有一过性增高，而异氟醚组没有明显变化；术后3d与6d的认知功能测评，两组间差异无统计学意义，且与术前基础状态持平。Schoen等报道，CPB下心脏手术患者，七氟醚麻醉组术后第2、4、6天认知功能比丙泊酚组更好，并且在手术中有低氧过程的患者，七氟醚麻醉能明显避免术后认知功能降低。年发表于Anesthesia的一项研究对比丙泊酚与地氟醚，发现对CABG手术患者术后认知功能的影响同样是吸入麻醉优于静脉麻醉，认知功能障碍的发生率分别为丙泊酚组67.5%，地氟醚组49.4%，但术后3个月无差异。这些研究结果中得到阳性结论的时间点都在手术后1周以内，结论倾向于吸入麻醉剂优于静脉麻醉剂。

　　哪种吸入麻醉药更好？

　　年Dabrowski等报道，采用芬太尼、咪达唑伦、依托咪酯、潘库溴铵复合麻醉的CABG手术患者，CPB早期血浆中神经损伤标志物水平在氧气对照组有一过性增高，而0.5MAC异氟醚或七氟醚可显著抑制这一增高，两种麻醉药之间差异无统计学意义。Stoppe等也报道了在冠状动脉手术患者中，氙气与七氟醚麻醉对术后谵妄的发生率没有明显影响。有些研究发现，七氟醚比异氟醚麻醉患者术后认知功能恢复更早。对于老年患者，有报道显示，在术后72h，地氟醚组患者神经功能的恢复优于七氟醚组。另一项研究也提示，地氟醚麻醉后老年患者认知功能恢复更快，但恢复后认知功能水平两者之间差异并无统计学意义，对预后的影响并不明显。这种认知功能恢复的时间主要依赖于药物代谢和排出的速度，对神经功能的影响可能比较轻微。但更早的认知功能恢复意味着更早的神经功能评估，有利于及时发现神经损伤并进行处理，因此在吸入麻醉药物中，七氟醚、地氟醚优势更为明显。

　　全身麻醉与局部神经阻滞哪种方式对患者神经功能预后更好？

　　一项大规模临床研究——GALA试验显示，全身麻醉与椎管内麻醉患者围手术期的卒中发生率没有显著差异，但另一项随机对照研究显示，在全膝关节或髋关节置换术患者中，神经阻滞麻醉患者的围手术期脑血管意外发生率和30d病死率都更低。Zhang等以单纯椎管内麻醉为对照，发现在手术后1周时，复合异氟醚麻醉组患者术后认知功能障碍发生率显著高于单纯椎管内麻醉组或复合地氟醚麻醉组。从现有证据看来，在高危手术患者中，神经阻滞麻醉患者的神经系统并发症发生率可能更低一些。

　　临床上仅有的在手术室外将全身麻醉药物直接用于神经损伤患者的情况，关键是在于在重症监护室内给脑损伤患者给予了镇静治疗。年Marek等报道，脑损伤患者采用右旋美托咪啶镇静后，认知功能显著优于采用丙泊酚进行镇静的患者，为右旋美托咪啶的潜在神经保护作用提出了又一证据。

　　未来的研究趋势如何？

　　目前在ClinicalTrials.gov注册的临床研究，以全麻药物和不同神经损伤为关键词得到条结果，经筛选真正 　　目前的临床研究结果告诉我们：某些高危手术，在条件允许的情况下，采用神经阻滞可能比全身麻醉脑损伤风险更小；必须全麻的患者，吸入麻醉剂比丙泊酚更有益，且以作用速度更快的地氟醚、七氟醚为首选；右旋美托咪啶、氯氨酮、巴比妥类药物等静脉麻醉药，都具有潜在的神经保护作用。基础研究显示，全身麻醉药物具有神经保护作用，但作用强度仍不得而知。为了实现临床转化，我们更需要思考通过什么样的方法，去完善我们所需要的临床证据。

　　目前的临床研究有什么局限性？

　　（1）现有研究的样本量不足，难以显示出微小的差异；（2）没有足够的随机对照研究，也就不可能做出有说服力的荟萃分析；（3）首要观察指标不够确实，以脑血流、生物标志物为代表反映脑损伤，即使得出阳性结论也难以显示其与预后真正的关系；（4）缺少统一且足够敏感的神经功能评估系统；（5）缺乏长期评估结果，如果认知功能障碍这种神经损伤的发生是一过性的，并不影响患者长期的预后，那么其重要性就会受到质疑。

　　小结

　　脑损伤具有非常复杂的病理生理过程，全麻药物从基础研究的结果来看可以提供从预防到早期治疗的多重效应，作用机制多元化能够影响脑损伤的多种病理生理改变，如抑制炎症反应、抑制神经元凋亡、促进内源性保护通路激活等，可能具有极大的临床应用前景。因此，更加迫切地需要筛选高危患者人群，开展多中心、大样本、设计合理、具有长期观察结果的临床研究来验证其临床效果，进一步实现临床转化。

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