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中国高催乳素血症诊疗专家共识
高泌乳素血症的诊断:
HPRL的诊断包括明确是否存在HPRL和确定引起HPRL的病因。
一、确诊HPRL
由于催乳素并非常规的筛查项目，所以通常通过特异的临床表现或其他疾病检查过程中检查催乳素水平而发现的可疑患者，进而经过对临床表现和血催乳素水平的综合分析而确诊HPRL。
1．女性：
(1)月经改变和不孕不育：
HPRL可引起女性月经失调和生殖功能障碍。当催乳素轻度升高时(4．55—6．83nmol／L)可因引起黄体功能不足发生反复自然流产；而随着血清催乳素水平的进一步升高，可出现排卵障碍，临床表现为功能失调性子宫出血、月经稀发或闭经及不孕症。
(2)溢乳：
HPRL时在非妊娠期及非哺乳期出现溢乳的患者为27．9％，同时出现闭经及溢乳者占75．4％。这些患者血清催乳素水平一般都显著升高。
(3)其他：
HPRL时通常伴有体重增加。长期HPRL可因雌激素水平过低导致进行性的骨痛、骨密度减低、骨质疏松。少数患者可出现多毛、脂溢及痤疮，这些患者可能伴有多囊卵巢综合征等其他异常。
2．男性：
(1)男性勃起功能障碍：
HPRL是导致男性勃起功能障碍的常见原因之一。反之，勃起功能障碍常常是HPRL的最早临床表现之一。导致男性勃起功能障碍的机理尚未完全阐明，目前认为血睾酮水平降低为其原因之一。但不少患者血睾酮水平完全正常，却仍然表现出明显的勃起功能障碍。此外，若未能将血催乳素水平降到正常，单纯补充睾酮治疗效果并不明显，说明HPRL对阴茎勃起功能可能有直接的作用。不能射精和性高潮障碍等也是HPRL常见的性功能障碍的表现。
(2)性欲减退：
HPRL时下丘脑分泌GnRH的频率和幅度均明显减低，使垂体分泌LH与FSH的频率和幅度也减退、睾丸合成雄激素的量明显下降，而引起性欲减退，表现为对性行为兴趣下降甚至消失。
(3)生精减退、男性不育：
HPRL可导致生精作用减退。当垂体分泌LH与FSH的频率和幅度减退时，精子生成的功能就明显下降。
(4)第二性征减退：
长期明显的HPRL可导致男性第二性征的减退。可表现为胡须生长速度变慢，发际前移，阴毛稀疏、睾丸变软、肌肉松弛等。此外，尚有不少患者出现男性乳腺发育。
(5)其他：
长期HPRL血症导致雄激素水平减低可能会造成骨质疏松。
3．垂体腺瘤的压迫症状：
催乳素腺瘤是病理性HPRL。肿瘤占位的临床表现包括：头痛、视力下降、视野缺损和其他颅神经压迫症状、癫痫发作、脑脊液漏等。15％一20％患者存在垂体腺瘤内自发出血，少数患者发生急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹等神经系统症状，甚至蛛下腔出血、昏迷等危象。男性垂体催乳素腺瘤患者，常因血催乳素水平升高引起的症状轻、未能及时就诊，导致病程延长。而直到肿瘤体积较大，压迫视交叉引起视力视野障碍或垂体瘤卒中出现剧烈头痛时才就诊而获得诊断。
4．血催乳素异常升高：
由于血催乳素水平受许多生理因素和应激影响，因此测定血催乳素水平有严格的采血要求(应于安静清醒状态下、上午10一11时取血测定，催乳素水平显著高于正常者1次检查即可确定，当催乳素测定结果在正常上限3倍以下时至少检测2次，以确定有无HPRL。
需要注意一些临床表现和血催乳素水平不一致的情况。某些患者血清催乳素水平升高，而没有相关临床症状或者其症状不能解释升高程度，需要考虑是否存在巨分子催乳素血症。而个别患者虽然有典型HPRL和垂体腺瘤表现，但实验室催乳素测定值却很低或正常，这可能是因为催乳素水平太高造成钩子(HOOK)现象。这种情况与前面一种情况正好相反，需要用倍比稀释的方法重复测定患者血清催乳素水平。
二、HPRL的病因诊断
需要通过详细询问病史、相应的实验室检查、影像学检查等排除生理性或者药物性因素导致的催乳素水平升高，明确是否存在病理性原因。其中最常见的病因为垂体催乳素腺瘤。
1．病史采集：
需要针对性地从HPRL的生理性、病理性和药理性原因(具体见前文)这3方面了解患者相关的病史。应询问患者的月经史、分娩史、手术史和既往病史，有无服用相关药物史，采血时有无应激状态(如运动、性交、精神情绪波动或盆腔检查)等。
2．实验室检查：
包括妊娠试验、垂体及其靶腺功能、肾功能和肝功能等，根据病史选择进行。
3．影像学检查：
经上述检查，证实为轻度HPRL而没找到明确病因或血催乳素4．55nmol／L均应行鞍区影像学检查(MRI或CT)，以排除或确定是否存在压迫垂体柄或分泌催乳索的颅内肿瘤及空蝶鞍综合征等。鞍区病变的影像学检查主要为CT和MRI。MRI检查软组织分辨率高，可以多方位成像，在垂体微小肿瘤的检出、鞍区病变的定性、定位诊断等各个方面都明显优于CT，并且无放射线损伤，可以多次重复进行，是鞍区病变首选的影像学检查方式。MRI检查常规应包括薄层、小扫描野(FOV)的矢状位和冠状位T1WI序列，且需至少1个平面的T2WI(矢状位或冠状位)。尽管有些病变MRI平扫即可提出较确定的诊断，仍建议同时行鞍区增强MRI检查，病变检出率更高，必要时还应行鞍区动态增强的MRI检查。
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治疗
HPRL的治疗目标是控制HPRL、恢复女性正常月经和排卵功能或恢复男性性功能、减少乳汁分泌及改善其他症状(如头痛和视功能障碍等)。
在确定HPRL后，首先要决定是否需要治疗。垂体催乳素大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕不育、头痛、骨质疏松等表现的微腺瘤都需要治疗；仅有血催乳素水平增高而无以上表现，可随诊观察。其次是决定治疗方案，选择哪种治疗方法。垂体催乳素腺瘤不论是微腺瘤还是大腺瘤，都可以首选多巴胺激动剂治疗；由于微创技术的发展，手术治疗垂体催乳素腺瘤，尤其是垂体催乳素微腺瘤的疗效已经明显提高，对于某些患者也可以作为首选治疗方案。对于药物疗效欠佳，不能耐受药物不良反应及拒绝接受药物治疗的患者应当选择手术治疗。
在治疗方法的选择方面，医生应该根据患者自身情况，如年龄、生育状况和要求，在充分告知患者各种治疗方法的优势和不足的情况下，充分尊重患者的意见，帮助患者作出适当的选择。
一、药物治疗
多巴胺受体激动剂药物治疗指征。多巴胺受体激动剂治疗适用于有月经紊乱、不孕不育、泌乳、骨质疏松以及头痛、视交叉或其他颅神经压迫症状的所有HPRL患者，包括垂体催乳素腺瘤。常用的药物有溴隐亭(bromocriptine)、卡麦角林(cabergoline)和喹高利特(quinagolide)。
1．溴隐亭：
溴隐亭是第一个在临床应用的多巴胺激动剂。为了减少药物不良反应，溴隐亭治疗从小剂量开始渐次增加，即从睡前1．25mg开始，递增到需要的治疗剂量。如果反应不大，可在几天内增加到治疗量。常用剂量为每天2．5一10．0mg，分2—3次服用，大多数病例每天5．0—7．5mg已显效。剂量的调整依据是血催乳素水平。达到疗效并维持一段时间后可分次减量到维持量，通常每天1．25—2．50mg。溴隐亭治疗可以使70％一90％的患者获得较好疗效，表现为血催乳素降至正常、泌乳消失或减少、垂体腺瘤缩小、恢复规则月经和生育，在男性也可恢复性欲和生精、纠正男性不育。应该注意的是溴隐亭只是使垂体催乳素腺瘤可逆性缩小、抑制肿瘤细胞生长，长期治疗后肿瘤出现纤维化。但停止治疗后垂体催乳素腺瘤会恢复生长、导致HPRL再现，因此需要长期治疗。只有少数患者在长期治疗后达到临床治愈。
溴隐亭的不良反应主要是恶心、呕吐、头晕、头痛、便秘，多数病例短期内消失。由小剂量起始逐渐加量的给药方法可减少不良反应，如在增加剂量时出现明显不耐受现象，可减少递增剂量。大剂量药物治疗时可能发生雷诺现象和心律异常。该药最严重的不良反应是初剂量时少数患者发生体位性低血压，个别患者可出现意识丧失，故开始治疗时剂量一定要小，服药时不要做那些可使血压下降的活动，如突然起立、热水淋浴或泡澡。溴隐亭治疗期间不要同时使用致血催乳素升高的药物。长期服用高于30ms／d剂量时，个别患者可能发生腹膜后纤维化。约10％的患者对溴隐亭不敏感、疗效不满意，或有严重头痛、头晕、胃肠反应、便秘等持久不消失、不能耐受治疗剂量的溴隐亭，可更换其他药物或手术治疗。
2．其他药物：
卡麦角林和喹高利特是具有高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，是溴隐亭的换代药物，抑制催乳素的作用更强大而不良反应相对减少，作用时间更长。对溴隐亭抵抗(每天15mg溴隐亭效果不满意)或不耐受溴隐亭治疗的催乳素腺瘤患者改用这些新型多巴胺激动剂仍有50％以上有效。喹高利特每天服用1次，75—；卡麦角林每周只需服用l一2次，常用剂量0．5—2．0nag，患者顺应性较溴隐亭更好。
3．药物治疗后的随诊：
应用多巴胺激动剂治疗HPRL、垂体催乳素腺瘤时，不论从降低血催乳素水平还是肿瘤体积缩小方面的作用都是可逆性的，因此需要长期服药维持治疗。在逐渐增加药量使血催乳素水平降至正常、月经恢复后，应按此剂量继续治疗3—6个月。此后，微腺瘤患者可以开始减量；而大腺瘤患者需根据MRI复查结果，确认催乳索肿瘤已明显缩小(通常肿瘤越大，缩小越明显)后，也可开始减量。减量应缓慢分次(2个月左右1次)进行，通常每次1．25mg。最好用能够保持血催乳素水平正常的最小剂量为维持量。每年随诊至少查2次血催乳索值以保证血催乳素水平正常。在维持治疗期间，一旦再次出现月经紊乱或催乳素升高，应查找原因，如药物的影响、怀孕等，必要时复查MR，根据其结果决定是否需要调整用药剂量。对于那些应用小剂量溴隐亭即能维持催乳素水平保持正常，而且MRI检查肿瘤基本消失的病例，药物治疗5年后可试行停药。若停药后血催乳素水平再次升高者，仍需长期服用药物治疗。
对于催乳素大腺瘤患者，在多巴胺激动剂治疗后血催乳素水平虽然正常，但肿瘤体积未缩小，应重新审视诊断为催乳素腺瘤是否正确，是否为非催乳素腺瘤或混合性垂体腺瘤，是否需要手术治疗。治疗前已经有视野缺损的患者，治疗初期即应复查视野。视野缺损严重者每周查2次视野以观察视野改善状况(已有视神经萎缩的相应区域的视野会永久性缺损)。药物治疗满意时，通常在2周内可以观察到视力视野改善。对于药物治疗后视野缺损无改善或只有部分改善的患者，应在溴隐亭治疗后l～3周内复查MRI观察肿瘤变化以决定是否需要手术治疗，解除肿瘤对视神经视交叉的压迫。
二、外科治疗
由于垂体的解剖位置以及在内分泌方面的重要作用，垂体腺瘤可以出现由于肿瘤压迫和下丘脑——垂体轴功能紊乱而导致局部或全身各系统功能紊乱，治疗起来有一定的困难。近年来，随着神经导航及内镜等仪器设备的发展及手术微创技术水平的提高，使经蝶窦人路手术更精确、更安全、损伤更小、并发症更少。因此，经蝶窦入路手术也是垂体催乳素腺瘤患者除药物治疗之外的另一选择。
1．手术适应证：
(1)药物治疗无效或效果欠佳者。
(2)药物治疗反应较大不能耐受者。
(3)巨大垂体腺瘤伴有明显视力视野障碍，药物治疗一段时间后无明显改善者。
(4)侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者。
(5)拒绝长期服用药物治疗者。手术也可以治疗复发的垂体腺瘤。在药物治疗之前或之后也可以采用手术治疗。
手术几乎没有绝对禁忌证，相对禁忌证绝大多数与全身状态差及脏器功能障碍相关。对于这些患者，应在手术治疗之前进行治疗，改善全身一般情况。另外有观点认为由于多巴胺激动剂能使肿瘤纤维化，可能增加手术的困难和风险。手术成功的关键取决于手术者的经验和肿瘤的大小。微腺瘤的手术效果较大腺瘤好。在多数大的垂体治疗中心，60％～90％的微腺瘤患者术后催乳素水平可达到正常，而大腺瘤患者达到正常的比例则较低，约为50％。另外，在手术后催乳素水平正常的患者中，长期观察有10％一20％患者会出现复发。
经蝶窦手术死亡率和病残率分别为0．5％和2．2％。并发症主要包括3个方面：内分泌功能、局部解剖和医源性。内分泌方面并发症包括新出现的垂体前叶功能低下和暂时性或持续性尿崩症以及抗利尿激素(ADH)分泌紊乱的症状，术后持续性垂体前叶功能减退症与原发肿瘤体积相关。解剖学并发症包括视神经的损伤、周围神经血管的损伤、脑脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、鼻窦炎、颅底骨折等，其中颈动脉海绵窦段的损伤是最严重的并发症，常常危及生命。其他与手术相关的并发症包括深静脉血栓和肺炎等，发生率均很低。但是也有内分泌专家认为术后垂体功能低下的发生率应高于上述水平。
2．手术治疗后的随访和处理：
手术后均需要进行全面的垂体功能评估。存在垂体功能低下的患者需要给予相应的内分泌激素替代治疗。手术后3个月应行影像学检查，结合内分泌学变化，了解肿瘤切除程度。栅隋况每半年或1年再复查1次。手术后仍有肿瘤残余的患者，需要进一步采用药物或放射治疗。
三、放射治疗
1．放射治疗的地位：
由于手术与药物治疗的发展，各种垂体腺瘤的放射治疗病例已愈来愈少。随着立体定向放射外科(1刀、X刀、质子射线)的发展，文献中对部分选择性的催乳素腺瘤患者采用立体定向放射治疗的报告日渐增多。综合文献报道，放射治疗主要适用于大的侵袭性肿瘤、术后残留或复发的肿瘤；药物治疗无效或不能耐受药物治疗副作用的患者；有手术禁忌或拒绝手术的患者以及部分不愿长期服药的患者。
2．放射治疗的方法：
分为传统放射治疗(包括普通放疗、适形放疗、调强适形放疗IMRI)和立体定向放射外科治疗。传统放射治疗因照射野相对较大，易出现迟发性垂体功能低下等并发症，目前仅用于有广泛侵袭的肿瘤术后的治疗。立体定向放射外科治疗适用于边界清晰的中小型肿瘤。最好选择与视通路之间的距离大于3—5衄的肿瘤，一次性治疗剂量可能需达到18—30Gy。研究发现，多巴胺激动剂可能具有放射保护作用。因此，建议在治疗催乳素肿瘤的同时最好停用多巴胺激动剂。
3．疗效评价：
应包括肿瘤局部控制以及异常增高的催乳素下降的情况。通常肿瘤局部控制率较高，而催乳素恢复至正常则较为缓慢。文献报道，即使采用立体定向放射外科治疗后，2年内也仅有25％一29％的患者催乳素恢复正常，其余患者可能需要更长时间随访或需加用药物治疗。
4．并发症：
传统放射治疗后2—10年，有12％一％的患者出现垂体功能低下，此外，l％一2％的患者可能出现视力障碍或放射性颞叶坏死。放射外科治疗后也有可能出现视力障碍和垂体功能低下。放射治疗还需特别注意可能出现对生育的影响。HPRL治疗流程见图3。
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四、HPRL患者妊娠的相关处理
基本的原则是将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内。未治疗者，催乳素微腺瘤患者怀孕后约5％的患者会发生视交叉压迫，而大腺瘤患者妊娠后出现这种危险的可能性达25％以上。
垂体微腺瘤的患者在明确妊娠后应停用溴隐亭治疗，因为肿瘤增大的风险较小。停药后应定期测定血催乳素水平和视野检查。正常人妊娠后催乳素水平可以升高10倍左右，患者血催乳素水平显著超过治疗前的催乳素水平时要密切监测血催乳素及增加视野检查频度。一旦发现视野缺损或海绵窦综合征，立eP／JIl用溴隐亭，可望在l周内改善缓解。若不见好转，应考虑手术治疗。
对于有生育要求的垂体大腺瘤妇女，需在溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可允许妊娠；所有患垂体催乳素腺瘤的妊娠患者，在妊娠期需要每2个月评估1次。妊娠期间肿瘤再次增大者给予溴隐亭仍能抑制肿瘤生长，但整个孕期须持续用药直至分娩。药物对母亲和胎儿的影响可能比手术小。药物治疗需要严密的监测。对溴隐亭没有反应及视力视野进行性恶化时应该经蝶鞍手术治疗并尽早终止妊娠(妊娠接近足月时)。
HPRL、垂体PRL腺瘤妇女应用溴隐亭治疗，妊娠后自发流产、胎死宫内、胎儿畸形等发生率在14％左右，与正常妇女妊娠的产科异常相近。没有证据支持哺乳会刺激肿瘤生长。对于有哺乳意愿的妇女，除非妊娠诱导的肿瘤生长需要治疗，一般要到患者想结束哺乳时再使用DA激动剂。
尽管妊娠前的放疗(随后用溴隐亭)将肿瘤增大的危险降到只有4．5％，但放疗很少能够治愈。放疗还可以导致长期的垂体功能低下，所以这种治疗方法的可接受性较小，不建议使用。
五、女性HPRL患者的不孕不育相关治疗
1．药物治疗HPRL正常后仍无排卵者采用克罗米芬促排卵：
HPRL妇女采用多巴胺激动剂治疗后。90％以上血催乳素水平可降至正常、恢复排卵。若催乳素水平下降而排卵仍未恢复者可联合诱发排卵药物促排卵，如枸橼酸氯米芬(elomiphene，CC)。CC为非甾体类抗雌激素，结构与雌激素相似，具有抗雌激素和微弱雌激素的双重活性。通过抑制内源性雌激素对下丘脑的负反馈作用，间接促进下丘脑GnRH的释放，刺激垂体促性腺激素的分泌，刺激卵巢，促进卵泡的发育。CC还具有微弱的雌激素作用，可直接作用于垂体和卵巢，提高其敏感性和反应性，并促进卵巢性激素合成系统活性，增加性激素的合成和分泌，促进雌二醇的正反馈效应。由于排卵前出现血雌二醇峰，对下丘脑-垂体·卵巢轴(HPOA)起正反馈效应，激发垂体LH峰而促进排卵。
CC促排卵只适用于下丘脑一垂体轴有一定功能的患者，如果垂体大腺瘤或手术破坏垂体组织较严重，垂体功能受损则CC促排卵无效。
2．术后低促性腺激素者采用促性激素促排卵：
CC促排卵无效时或垂体腺瘤术后腺垂体组织遭破坏、功能受损而导致低促性腺激素性闭经的患者，可用外源性人促性腺激素(Gn)促排卵。Gn分为人垂体促性腺素和人绒促性素(hCG)。人垂体促性腺素又分为FSH和LH。垂体肿瘤术后低Gn者应以人绝经后尿促性腺激素(HMG，每支含75IUFSH及75IULH)促排卵治疗为宜，促进卵泡发育成熟，并用HCG诱发排卵。由于卵巢对促性腺激素的敏感性存在个体差异，应以低剂量HMG开始，一般可从HMG75IU，1次／d开始，连续使用5—7d超声监测卵泡发育，如果无明显卵泡发育，每隔5—7d增加HMG用量75IU／d。切忌Gn增量太快，以防严重的卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生。当最大卵泡直径达18toni时注射hCG。
六、男性HPRL不育的相关治疗
HPRL经药物治疗血催乳素水平降到正常后，男性下丘脑一垂体-性腺轴的功能异常一般可以恢复正常，勃起功能障碍和性欲低下明显改善，生精能力也逐渐恢复。部分患者因垂体瘤压迫导致促性腺激素细胞功能障碍，在血清催乳素水平下降后睾酮水平仍不能恢复正常，应该同时进行雄激素补充治疗以恢复和保持男性第二性征或用促性腺激素治疗恢复生育功能。多巴胺受体拮抗剂：酚噻嗪类、丁酰苯类等神经精神科药，胃复安，吗丁啉，舒必利等。
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