线粒体病的诊治概况

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作者：王新高，张在强（首都医科医院神经病学中心）线粒体是真核细胞中非常重要的细胞器，不仅是能量的加工厂，还可控制细胞凋亡，调节细胞钙平衡，参与细胞很多重要的生物化学分解和合成过程。线粒体病是一组因核DNA和线粒体DNA缺陷导致线粒体功能障碍而引起的疾病，其临床表现多种多样，可累及全身各个器官，由于骨骼肌及神经系统能量需求较大，故线粒体病主要表现为神经系统线粒体病。临床怀疑线粒体病时应进行多系统评价。近年来广泛采用的二代基因测序技术，导致了大量线粒体病致病基因的发现。线粒体病目前仍无有效的治疗方法，建议进行多学科会诊综合治疗。线粒体的起源线粒体是真核细胞中一个很重要的细胞器，为双膜结构，外膜相对光滑平整，内膜则反复折叠形成嵴，内外膜之间为膜间腔[1]。关于线粒体的起源，有内共生学说和分化学说两种学说。内共生学说认为线粒体来源于细菌。大约20亿年前，细菌被原始的真核生物吞噬后，在长期的共生过程中，通过演变形成了线粒体[2]。而分化学说则认为，在原始真核细胞的进化过程中，为了扩增表面积以满足呼吸功能的需要，细胞膜内陷形成的小囊进一步分化形成了线粒体。两种学说都有一些证据支持，但内共生学说的证据似乎更多一些，包括：①线粒体基因组在大小、形态和结构方面与细菌类似，为闭合双链环状DNA分子；②线粒体有自己完整的蛋白质合成系统，能独立合成蛋白质，合成体系与细菌类似；③线粒体内外膜有不同的进化来源，内膜与细菌质膜相似，外膜与真核细胞的内膜相似；④线粒体以分裂方式进行增殖，与细菌繁殖方式相同，且线粒体能在异源细胞内长期生存；⑤线粒体的磷脂成分、细胞色素C的一级结构与紫色非硫光合细菌相似，推测线粒体的祖先可能来自于后者。线粒体的功能线粒体的功能包括氧化磷酸化合成ATP，调节细胞钙平衡[3]，控制细胞凋亡[4]，产生活性氧自由基等。无疑，产生能量是线粒体的最基本、最重要的功能。线粒体产生能量有赖于其内膜上的5个酶复合体I、II、III、IV、V（称为氧化磷酸化系统）的正常活性。复合体I～IV利用糖酵解、三羧酸循环、脂肪酸氧化产生的NADH和FADH2的还原电位将质子泵入到线粒体膜间腔，从而在线粒体内膜两侧建立起电化学梯度，因质子有顺浓度梯度扩散的趋势，但质子扩散的唯一通道是复合体Ⅴ（ATP合酶）。当质子通过复合体Ⅴ从膜间隙回到线粒体基质时，电势能被ATP合酶利用，将ADP磷酸化合成ATP。线粒体病的遗传特点线粒体基因组是闭合的双链DNA分子，由个碱基对组成，含37个基因，其中13个为编码呼吸链上酶复合体的亚单位结构蛋白（I：7；III：细胞色素b；IV：3；V：2），24个（2个rRNAs和22个tRNAs）参与mtDNA的翻译，而维持线粒体的结构和功能则需大约种蛋白质，因此线粒体中大部分蛋白质是由核基因组所编码的。线粒体病的遗传特点包括以下几个方面。①母系遗传：人类受精卵的线粒体及mtDNA几乎全部来自卵母细胞。因此，携带有突变mtDNA的母亲会将突变线粒体传递给所有子女，但只有女儿可继续传递给后代。②异质性：在细胞分裂过程中，线粒体随机分配至子代细胞，如果发生突变的线粒体（或mtDNA）与正常的线粒体（野生型）共处于一个细胞中，该种状态称为异质性。③阈值效应：野生型和突变型线粒体比例在同一个体的不同组织或同一组织的不同细胞间存在相当大的差异，因而造成了临床表型的多样化，临床上把出现细胞组织功能障碍和临床表现所需突变mtDNA的最小量称为阈值。④有丝分裂分离：细胞在进行有丝分裂时，子代细胞中突变型与野生型mtDNA的比例可发生改变，临床表型也发生变化。⑤组织特异性：临床表型取决于组织或细胞内突变mtDNA的量，能量需求大的组织细胞对ATP缺乏较为敏感，故线粒体病常表现为肌病、神经系统病和心脏病等。⑥多系统受累：线粒体病常表现为多系统受累的症状，且病情复杂多变，后果严重。线粒体病的临床表现线粒体病的发病率约为1：[5]，临床表型有很大的异质性，可单个或多个器官系统受累。发病年龄跨度也很大，既可新生儿期起病，也可到老年时才发病。其临床表现包括以下几个方面。①一般情况：宫内发育迟缓，发育不良，矮小，乳酸酸中毒，低血糖等；②中枢神经系统：急性脑病，痫性发作，肌张力低下，肌张力障碍，小脑性共济失调，偏头痛，卒中样发作，智能发育迟缓和衰退；③眼和耳：神经性耳聋，眼睑下垂，进行性眼外肌麻痹，白内障或角膜混浊，视神经萎缩，色素性视网膜病变；④神经肌肉：肌无力，运动不耐受，横纹肌溶解，周围神经病；⑤心脏：心肌病（肥厚性，扩张性），传导障碍；⑥内分泌：糖尿病，生长激素缺乏，肾上腺功能不全，甲状腺功能低下，甲状旁腺功能低下；⑦胃肠和肝脏：呕吐，慢性腹泻，假性肠梗阻，胰腺外分泌功能不全，肝脏肿大，肝功能不全，爆发性肝衰竭；⑧肾脏：肾小管病变，间质性肾炎，激素抵抗型肾病综合征；⑨血液：铁粒幼细胞性贫血，中性粒细胞减少症，血小板减少，全细胞减少；⑩皮肤和毛发：多毛症。因此，建议对可疑线粒体病患者进行系统筛查。当出现下列情况时，应该考虑线粒体病的可能性：①肌病，合并上述其他两个系统（其中之一可能为中枢神经系统）的损害；②中枢神经系统疾病，同时累及其他两个系统（其中之一可能为肌肉）；③多系统疾病（至少3个系统），包括肌肉和（或）中枢神经系统[6]。常见的临床综合征

线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作（mitochondrialencephalomyopathy,lacticacidosis,andstroke-likeepisodes，MELAS）综合征

MELAS综合征是线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作的组合，大部分病例由编码亮氨酸转运RNA（tRNA）的mtDNA突变（m.AG）所致[7]。卒中样发作通常以偏头痛、呕吐和癫痫发作为先兆。其他临床表现包括认知功能减退、共济失调、耳聋、视神经萎缩、身材矮小、糖尿病和肥厚性心肌病等。

肌阵挛癫痫伴破碎红纤维

该疾病描述的是具有肌阵挛癫痫和破碎红纤维的表型。该表型通常是由编码赖氨酸tRNA的mtDNA基因突变所致，也是一种与癫痫有关的疾病表型，常伴共济失调[8]。有些患者也伴有视觉、听觉和心脏受累等症状。

Leigh综合征

Leigh综合征和Leigh样综合征多为婴儿起病的线粒体脑病，影像学表现为双侧对称脑部病变，主要累及基底节、丘脑和脑干。受累患者常在1岁时出现发育倒退，呼吸异常，喂养困难，且常常有眼睛受累（眼球震颤，视网膜功能障碍，眼肌麻痹），此类疾病涉及细胞核和线粒体DNA的至少89个不同的基因突变[9]。以前诊断Leigh综合征依据尸检后的病理表现，目前诊断该病则依据典型的MRI表现。

Pearson综合征

Pearson综合征由婴儿期起病的铁粒幼细胞贫血（通常依赖输血）、乳酸酸中毒和各种胰腺外分泌功能障碍组成，与散发性mtDNA大片段缺失相关，许多婴儿不能存活，在生命的最初几年死于肝功能衰竭或严重酸中毒，但度过婴儿期依然存活者，则不可避免地会发展为Kearns-Sayre综合征[10]。

Kearns-Sayre综合征

Kearns-Sayre综合征也是由mtDNA大片段缺失所致，可发生在Pearson综合征后，或发生较晚（在20岁前），无贫血，伴有上睑下垂、进行性眼外肌麻痹及视网膜色素变性[11]。心脏传导缺陷、小脑性共济失调和大脑叶酸缺乏也是其常见特征。

进行性眼外肌麻痹

进行性眼外肌麻痹可单独发生，也可作为其他综合征的表现之一，通常与mtDNA缺失有关，这种缺失可能是单个碱基缺失（呈散发性），或是多碱基缺失（继发于常染色体显性或隐性核基因突变）。

Leber遗传性视神经病

该病的发生是由于特定的mtDNA突变所致，表现为青少年或成人无痛性视力丧失，相继影响两眼。

周围神经病、共济失调和视网膜色素变性

该病常由于mtDNA基因MT-ATP6突变所致，该基因编码ATP合酶的亚基。如果该基因突变负荷很大（＞90%），则患者表现为母系遗传的Leigh综合征。

线粒体神经胃肠型脑病

线粒体神经胃肠型脑病表现为胃肠动力障碍、周围神经病和眼睛受累，是核基因TYMP突变所致的mtDNA耗竭综合征，TYMP基因编码胸苷磷酸化酶，该酶缺乏将导致血和尿中的胸苷和脱氧尿苷浓度异常。因此，血、尿嘌呤嘧啶分析能够帮助诊断该病。

肌病、乳酸中毒和铁粒幼细胞贫血

该病是罕见的常染色体隐性遗传病，主要影响骨骼肌肉组织和骨髓，常由YARS2（线粒体氨基酰tRNA合酶）或PUS1tRNA假尿苷化酶缺陷所致[12]，这两种酶均参与线粒体翻译。

Alpers综合征

Alpers综合征定义为进行性神经变性、难治性癫痫和肝功能障碍。通常由核基因POLG突变所致，后者编码DNA聚合酶γ（polγ）的催化亚基，为mtDNA正确复制所必需[13]。Polγ功能障碍导致mtDNA进行性耗竭，随之线粒体功能发生障碍。丙戊酸对线粒体有毒性作用，诊断为该病的患者应该避免使用。

线粒体隐性共济失调综合征

线粒体隐性共济失调综合征是共济失调神经病谱系疾病的一种，由POLG突变所致，该病的特点是共济失调和周围神经病，一定程度上与伴癫痫发作的脑病有关。线粒体病诊断评估线粒体病可累及全身各个系统和器官，因此需综合各方面的评价结果，最终才能明确诊断。

生化检测

乳酸/丙酮酸比值　线粒体病患者血清和脑脊液中的乳酸水平可升高，但乳酸水平正常并不能排除线粒体病的可能性。检测餐前、餐后的乳酸水平有助于鉴别线粒体病和其他糖原代谢病，检测乳酸/丙酮酸比值可帮助鉴别呼吸链功能障碍和丙酮酸代谢缺陷尤其是丙酮酸脱氢酶缺乏。乳酸水平也可人为地升高，或继发于任何原因的组织缺氧（如败血症或明显的低血压）而升高。新生儿乳酸中毒在缺氧缺血损伤后很常见，但数天后可恢复正常。脑脊液中的乳酸水平升高也见于非线粒体脑病如脑炎；然而，当脑脊液中的乳酸水平升高而无脑损伤或近期癫痫的证据时应怀疑为线粒体病。磁共振波谱分析是一种非侵入性的检测脑脊液中乳酸水平的方法。

血浆氨基酸　血浆氨基酸检测可发现丙氨酸浓度升高，脯氨酸也可升高，而瓜氨酸降低可见于MELAS和周围神经病、共济失调和视网膜色素变性综合征[14]。

血浆酰基肉碱　血浆酰基肉碱有助于鉴别引起乳酸中毒的原因，包括长链脂肪酸氧化缺陷和有机酸血症，还有助于识别黄素代谢紊乱和对呼吸链有毒性损伤的疾病，如乙基丙二酸血症，HIBCH和ECHS1基因突变[15]。

尿有机酸　尿有机酸检测可显示乳酸及相关代谢物水平是否升高，其中三羧酸循环的中间代谢物和乙基丙二酸可作为线粒体功能障碍的非特异标记。3-甲基葡聚糖酸尿可见于Barth综合征。甲基丙二酸尿可见于SUCLA2缺乏及相关疾病[16]。

生物素酶　血清生物素酶活性测定有助于诊断生物素酶缺乏症。生物素酶缺乏症通过补充生物素治疗效果良好，一些国家已纳入新生儿筛查常规。

新的生物标志物　有报道新的生物标志物如成纤维细胞生长因子21（FGF21）[17]、生长和分化因子15（GDF15）在线粒体病患者中升高[18]，但对于线粒体病为非特异性指标，也并非在所有的病例中均升高。

神经影像学检查

MRI是评估脑部病变的较好工具。当患儿出现发育问题、癫痫或有其他特征而怀疑线粒体病时，应进行脑影像检查。线粒体病的中枢神经系统表现在神经影像学上呈多样性。Leigh综合征的典型表现为双侧基底节和脑干对称性信号异常。很多线粒体病可出现脑白质弥漫异常（脑白质营养不良），也可出现非特异性脑萎缩，进行性小脑萎缩可见于线粒体病，但不具有特异性。脑部受累的特殊表现可能与特殊表型有关，如脑白质病伴脑干、脊髓受累和乳酸水平升高（与DARS2突变有关）。不符合动脉供血分布的脑梗死是MELAS的特点。

肌肉活检

通过肌肉活检进行组织病理学检查和酶学检测对于诊断可疑线粒体病具有重要价值。尽管近年来随着二代基因测序技术的快速发展，基因测序在一定程度上可替代肌肉活检，但肌肉活检对鉴别其他原因的肌病仍不可或缺。

组织化学检测　组织化学检测的特异表现可提示线粒体病，包括改良Gomori三色染色法发现破碎红纤维或者细胞色素C氧化酶阴性纤维。非特异表现包括大量脂滴，或电镜下发现线粒体超微结构改变。近年来应用改良免疫组化技术即四氧化磷酸化免疫荧光检测可量化氧化磷酸化功能[19]。偶尔，心肌活检可用于研究不明原因的心肌病。

呼吸链酶学检测　肌肉匀浆后用分光光度计检测复合体I～IV的活性，可用于评价呼吸链复合体的功能。酶学测定可以确定是多种复合体还是单一复合体缺陷，对于进一步靶向基因检测有指导作用。联合检测复合物I+III或II+III活性可间接评价肌肉辅酶Q10（CoQ10）的功能。复合物Ⅴ可通过极谱法进行分析。需注意的是，肌肉呼吸链酶学检测在线粒体病中也可能表现为正常，因为有一些线粒体表型并不累及肌肉。线粒体DNA耗竭综合征是由核基因缺陷所致，该种基因包括POLG、TK2、RRM2B和DGUOK对mtDNA的稳定和复制有重要作用，这将导致多种呼吸链复合体缺陷。同样，影响线粒体DNA转录或翻译也能导致多种复合体缺陷。由于复合体Ⅱ完全是由核基因编码的，因此在mtDNA突变所致的疾病中不受影响。

分子遗传学检查

综合临床病史、查体、生化和呼吸链酶学检测并结合影像学检查可指导靶向基因的检测。MELAS、Leber遗传性视神经病或周围神经病、共济失调和视网膜色素变性综合征通常检测特定的mtDNA突变，Alpers综合征重点检测POLG突变。核基因可直接从血液中提取DNA进行检测。由于mtDNA在不同组织中突变负荷不同，因此检测mtDNA时最好选择受累最明显的组织提取DNA，通常是肌肉组织。mtDNA分析应该从大片段缺失或基因重排开始，随后进行热点突变分析，最后行全mtDNA测序。二代基因测序技术可用于检测更大的基因包或全外显子或全基因组。通常需要父母的血DNA标本来验证先证者的核基因突变。对于mtDNA突变患者，可取母亲的血和尿脱落细胞的DNA标本来检测母亲mtDNA的突变负荷。进行家系分析并明确遗传方式可推测下一代的发病风险。线粒体病的管理线粒体病可以累及全身多个器官系统，因此其管理需要各个医学领域的富有经验的医师参与，包括代谢病内科、神经病学、心脏病、内分泌学、胃肠病、肾病学、危重病学、眼科、听力学、社区儿科专家，营养师，护理人员，物理治疗师，言语和语言治疗专家，心理学家等，通力合作解决相关的复杂临床问题。

纠正乳酸酸中毒

乳酸血症严重时可导致酸中毒，这种情况需要应用碳酸氢钠纠正酸碱失衡。二氯乙酸可以通过抑制PDH激酶来刺激PDH活性，也可降低乳酸水平，但其对长期预后的影响尚不清楚，长期应用可能与周围神经毒性有关[20]。

积极治疗可治的线粒体病

有一小部分线粒体病对特异的治疗有良好反应，应尽早识别并给予及时治疗，不要因等待最终的诊断而延误治疗。如补充CoQ10治疗CoQ10生物合成缺陷；口服核黄素（维生素B2）治疗核黄素反应性疾病，如ACAD9或FLAD1缺陷[21]；应用生物素治疗生物素酶缺乏症，或大剂量联合应用生物素和硫胺素治疗生物素-硫胺素反应性基底神经节病。如果怀疑PDH缺乏则需补充硫胺素。有报道在Kearns-Sayre综合征等几种线粒体病中，存在5-甲基四氢叶酸（叶酸的主要转运形式）缺乏，因此应规律给予亚叶酸治疗。

MELAS综合征补充精氨酸

越来越多的证据表明，应用精氨酸有助于治疗MELAS综合征，无论是卒中样发作的急性期治疗还是预防性应用[7]。精氨酸是NO合成的前体物质，MELAS综合征患者特别是在急性卒中样发作期时，精氨酸和瓜氨酸水平较低，这也支持卒中样发作的原因是血管调节异常的假说。

避免潜在有害的药物

某些药物对线粒体病潜在有害，应避免或谨慎使用[22]，包括丙戊酸钠（肝毒性风险，POLG突变患者禁忌）、麻醉剂（如异丙酚）等。

抗氧化治疗

当呼吸链功能障碍时，活性氧产生过量，随后氧化应激在线粒体病的病理损伤中扮演重要作用，因此可应用抗氧化剂如CoQ10、艾地苯醌和EPI-等治疗线粒体病[23]。N-乙酰半胱氨酸是半胱氨酸的供体，可以补充谷胱甘肽，但尚缺乏疗效证据。另外，关于维生素C、E等的作用也正在进一步评价。

刺激线粒体生物合成

通过增加线粒体的生物合成治疗线粒体病的方案一直在评价中。无论是药物途径如苯扎贝特（PPARα激活剂）或白藜芦醇（SIRT1去乙酰化酶激活剂）[24]，还是通过饮食途径——生酮饮食，均可导致mtDNA表达上调，随后线粒体生化合成增多。生酮饮食可产生癸酸（一种C10脂肪酸），最近体外研究发现后者可刺激线粒体的生物合成[25]，可能对原发性线粒体疾病有效，但需进行正式的临床试验验证。

其他新的治疗方法

其他新的治疗方案包括针对线粒体膜及其复合脂质的治疗；在核苷缺乏相关的mtDNA耗竭疾病中进行核苷替换[26]；基因治疗途径包括重新编码mtDNA的基因，使其在核基因组表达（异位基因表达），以及传统的病毒载体介导的靶向核基因治疗；利用限制性内切酶选择性地破坏突变mtDNA等。

未来的生殖选择

线粒体疾病患儿的父母，或那些已知携带核或mtDNA突变的携带者，可以为未来的孩子考虑一些选择，包括产前检测、胚胎植入前基因诊断或“线粒体捐赠”技术等[27]，尽管这些方法在医学伦理上尚存争议。

参考文献略，本文发表于《中国医刊》年第54卷第2期

《中国医刊》创刊于年，系国家卫生健康委员会主管、人民卫生出版社有限公司主办、国内外公开发行的国家级医学专业期刊，中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊），全国优秀科技期刊，被国家新闻出版总署评为“中国期刊方阵”双效期刊，国家“百强报刊”，荣获年中国医药卫生最美期刊奖，中国医药卫生媒体最佳实践创新奖，年在国家卫生计生委委管出版单位主题宣传激励项目中被推荐为“优秀期刊”，年入选“庆祝中华人民共和国成立70周年精品期刊展”。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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