案例分享基因检测辅助临床诊断眼科遗传

疾病概述

Leber先天性黑矇(lebercongenitalamaurosis,LCA;OMIM)是一种严重的遗传性致盲性视网膜营养不良，其特征为一出生或1岁以内即出现严重的视力受损、眼球震颤和严重的视网膜功能障碍。LCA的患病率为2-3/活产婴儿，占遗传性视网膜变性疾病的5％和学龄儿童先天性双眼盲的20%。

年德国眼科医生TheodorLeber首次提出了LCA，并指出该疾病的特点为先天性盲合并眼球震颤及复杂多变的眼底表现。该病的早期诊断存在一定困难,容易漏诊误诊。

鉴别诊断包括色素性视网膜炎，Alstr?m综合征，Joubert综合征，Stargardt病，Senior-Loken综合征，Conorenal综合征和婴儿神经元蜡样脂褐质沉着症(NCL)。如NCL的ERG可以显示一个负波形，与神经认知衰退和癫痫有关。Senior-Loken综合征即眼-肾综合征眼底及视功能损害与本病相似。但前者有肾功能不全，不同于本病。

临床表现

LCA的特点是出生后或出生后几个月出现严重的视力障碍，眼球运动或眼球震颤，瞳孔光反应差，眼指征(戳、揉和/或按压眼睛)，全视野视网膜电图(ERG)检测不到或严重异常。

致病机制和原因

LCA为常染色体隐性遗传，也有少数显性遗传的报道。迄今为止，已报道编码视网膜特异性蛋白质的基因突变导致LCA，包括AIPL1，CRB1，CRX，GUCY2D，LRAT，RPE65，RPGRIP1，CEP，RDH12，LCA5，TULP1，RD3，IMPDH1，SPATA7，NMNAT1，KCNJ13，PRPH2，IQCB1，OTX2和MERTK。这20个基因约占患病人群的70%，另外还有20%~30%的患者致病基因尚不清楚[1]。

这些基因功能涉及视网膜光信号向电信号的传导过程(GUCY2D)、视网膜内维生素A在光信号中的代谢循环(RPE65、LRAT、RDH12)、鸟嘌呤的合成（IMPDH1）、光感受器纤毛转运过程（CEP、LCA5、RPGRIP1、TULP1）、锥细胞外节的吞噬作用（MERTK）、视网膜光感受器细胞的分化和发育(CRX、CRB1)、感光细胞内蛋白转运和正常分布(AIPL1、RPGRIP1)和鸟嘌呤合成受阻(IMPDH1)等[2]。

遗传表现[3]

1、基因多效性

眼底表现多样：LCA眼底表现多样，可以无任何眼底表现，也可以存在小动脉血管狭窄，视盘色泽变黄变白，视网膜各种形态的色素沉着或缺失，黄斑不同程度的萎缩，周边血管的病变等等。

时间推移变化：同一基因同一位点在不同时间表现不同，一般随时间推移表现逐渐加重。

2、遗传异质性

LCA同一种眼底表现可以由不同基因导致。各种形态色素沉着，血管视盘的改变在许多突变基因中都存在。

3、基因型与表现型对应关系

如GUCY2D：主要存在于视锥杆细胞内，突变往往会导致整个蛋白功能的丧失，因此视力受损通常非常严重，但眼底通常没有病变表现。

RPE65：高度表达在RPE细胞内，突变会出现毯层样眼底反射，视盘苍白，血管变细，典型的骨细胞样椒盐状眼底和正常的黄斑。

RDH12：在光感受器细胞内表达，突变出现严重但渐进性的杆状锥体营养不良，伴有严重的黄斑萎缩，但无远视或轻度远视

基源基因案例分享

临床信息：女，23岁，临床拟诊视网膜色素变性，无相关家族史。

送检基源全外显子组测序，检出2个匹配受检者临床表型的致病性/可能致病性的基因变异：RDH12基因c._del:p.Vfs和c.TA:p.VD复合杂合变异。

注：“.”：未提示；“D”：可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS

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RDH12基因关联疾病表现型简介

RDH12基因编码视黄醇脱氢酶12（RetinolDehydrogenase12），可代谢全反式和顺式视黄醇，是NADPH依赖性视网膜还原酶。匹配受检者临床表现和家族史，OMIM收录该基因关联疾病表型为：

注：“AR”：常染色体隐性遗传；“AD”：常染色体显性遗传。信息参见：

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