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治疗老年性黄斑变性的新靶点cGAS引发炎
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第15期推送
关于老年性黄斑
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天择资本
图文
于晓彧
编辑
qinyue
老年性黄斑变性（Age-relatedmaculardegeneration,AMD）影响了超过一千八百万老年人口，是老年人失明的主要原因。
黄斑变性晚期的病人的RPE细胞显著减少，引起眼部地图样萎缩。在地图样萎缩的病人的RPE细胞中，RNaseDICER1的含量显著减少，导致Alu转座子的毒性RNA转录本积累，激活NLRP3炎性小体，引发RPE细胞死亡。
炎性小体（Inflammasome）介导的炎症通路参与了众多疾病的发生，包括急性感染、慢性炎症、2型糖尿病、阿尔兹海默症和动脉粥样硬化症等，是天然免疫的重要组成部分。
炎性小体能够识别病原相关分子模式(PAMPs)或者宿主来源的危险信号分子(DAMPs),招募和激活促炎症蛋白酶Caspase-1（介导经典Inflammasome通路）或蛋白酶Caspase-11（介导非经典Inflammasome通路），活化的Caspase-1切割IL-1β和IL-18的前体,产生相应的成熟细胞因子，同时切割GSDMD，诱导细胞焦亡(pyroptosis)。
虽然有许多证据证明了此过程中NLRP3的激活，但疾病中的NLRP3的具体激活机制尚不清楚。
来自弗吉尼亚大学医学院的Ambati研究组在本研究中证明了，在小鼠眼底黄斑变性（AMD）模型中，DICER1减少引发的Alu转录本积累引发细胞内线粒体DNA（mtDNA）泄露，mtDNA结合胞内DNA受体cGAS，激活I型干扰素（IFN-I）通路，进而引起Caspase4和GSDMD依赖的Inflammasome活化，产生IL-18，引发AMD[1]。
Fig.1AluRNA无法诱导Caspase11缺失的小鼠产生AMD
首先，在临床AMD患者的RPE细胞中，Caspase4是过度活化的，向RPE细胞中转染AluRNA可增强Caspase4活化并激活Inflammasome。但在Caspase11缺失的(humanCasapse4的鼠同源蛋白）小鼠RPE细胞中，转染Alu不能活化Inflammasome通路（Fig.1），回补人源Caspase4蛋白后，小鼠RPE细胞又可以正常感知Alu转染刺激。在GSDMD缺失的小鼠中注射AluRNA，无法诱导AMD（Fig.2），并且该小鼠的RPE细胞中，IL-18和Caspase-1激活水平都低于WT小鼠，给小鼠注射成熟IL-18后，AMD表型回复了。
Fig.2AluRNA无法诱导GSDMD缺失的小鼠产生AMD
结果说明，Alu毒性转录本在AMD患者RPE细胞引发的炎症反应依赖于Caspase11介导的非经典Inflammasome通路，不是经典的Caspase1Inflammasome通路，而AMD的表型依赖于活化后的IL-18。
接下来，研究组发现，用IFN-β处理人的RPE细胞可显著提高Caspase4活化水平，并且在IFN-I受体、IRF3或STAT2缺失的小鼠中，AluRNA无法诱导AMD发生，说明AluRNA诱导的Inflammasome活化依赖于IFN-I。随后，研究组发现，人的RPE细胞中的cGAS蛋白水平是显著上调的，cGAS是IFN-I通路中关键的上游DNAsensor，cGAS缺失(Mb21d1-/-)的小鼠无法被AluRNA诱导产生AMD（Fig.3），同时，AluRNA刺激或敲低DICER1都可增加细胞内线粒体DNA（mtDNA），IP实验证明mtDNA与cGAS有蛋白-DNA相互作用。
Fig.3AluRNA无法诱导cGAS缺失的小鼠产生AMD
这些结果说明，AluRNA的积累导致胞内线粒体破裂，释放mtDNA，激活cGAS-STING-IFN-I通路，诱导Inflammaosme通路活化，产生IL-18，最终导致AMD发生。
总体来说，这篇文章揭示了Alu-RNA介导的AMD的发病机制，证明了cGAS、Caspase4、GSDMD等关键分子在此疾病中的重要节点性作用，并首次发现内源RNA可诱导mtDNA释放激活cGAS，将cGAS的重要作用从抗病毒感染和抗肿瘤中拓展到了慢性退行性疾病中，为治疗AMD提供了多个新靶点。
参考文献：
[1]KerurN,FukudaS,BanerjeeD,etal.cGASdrivesnoncanonical-inflammasomeactivationinage-relatedmaculardegeneration[J].NatureMedicine,,24(1).
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