神经综述快速眼动睡眠行为障碍与神经变性

快速眼动睡眠行为障碍(RBD)是发生在REM睡眠期，以骨骼肌张力失弛缓，并伴反复发生的梦境扮演行为(DEB)的异态睡眠，可伴有REM期紧张性和(或)时相性肌电活动增高。快速眼动睡眠行为障碍分为特发性和继发性两种类型，多个观察性研究表明特发性快速眼动睡眠行为障碍(iRBD)与以α-突触核蛋白病变相关的神经变性病，如帕金森病(PD)、多系统萎缩(MSA)和路易体痴呆(DLB)密切相关，而RBD与神经变性病早期症状也存在叠加。因此，对RBD患者进行早期干预和神经保护治疗，对筛选、监测和延缓神经变性病的发生发展有重大意义。

一、快速眼动睡眠障碍的临床特征

经多导睡眠图监测(PSG)可观察到RBD患者在REM期有紧张性或(和)时相性肌电增高，患者在REM期有目的的动作反应了与梦境的一致性，梦境多为生动的且令人害怕的场景，因此患者的动作多表现为肢体的暴力性动作，严重者可发生坠床甚至造成床伴的受伤。RBD这种梦境扮演行为的发生频率从数周到数月不等，且随着病情进展暴力行为逐渐加重。RBD的唤醒阈值较低，且患者被唤醒后不会出现意识朦胧及惊吓，这些都与夜惊、梦魇等异态睡眠不同。

RBD的另外一个临床特征是多导睡眠图记录到REM睡眠期肌肉失弛缓现象(REMsleepwithouttonia，RSWA)。最近出版的ICSD-3对RBD的诊断标准有较大修改，即症状典型的患者，即使没有RSWA的表现或者在缺乏PSG检查的条件下，也可给予RBD的临时性诊断。

二、流行病学

RBD一般发病年龄为50-70岁，以男性为主，且女性RBD被发现的概率较男性低。基于已有研究推测RBD的发病率在0.38％-0.5％。RBD的危险因素包括吸烟，头外伤，务农，农药及杀虫剂长期暴露史。

三、RBD发病机制和动物模型

RBD发病机制的研究主要集中于脑干及延髓区域。前蓝斑和背外侧核下部(SLD)被认为REM睡眠期的开区(REM-on)，脑桥被盖外侧部和导水管周围灰质腹外侧部被认为REM睡眠期的关区(REM-off)。除开/关区外，蓝斑核、背外侧被盖核、脚桥脚核、中缝核、延髓巨细胞网状结构(MCRF)、腹外侧网状脊髓束也参与调控REM期睡眠RBD，以上结构环路的损坏均可导致RBD的发生。目前研究已证实，RBD的病变基础位于低位脑干，其发病机制涉及多条神经通路对脊髓前角运动神经元的最终作用。

对猫和鼠的动物实验模型的研究显示，MCRF和SLD的损毁均可导致其产生类似人类RBD样的运动症状。对猴子的实验表明多巴胺系统的损害也可导致REM睡眠期肌肉失弛缓减少，但白日运动功能无改变(无PD症状)。目前多巴胺能损害是否导致RBD的发生仍存在争议，因为临床观察有近50％的PD病人并没有合并RBD症状。虽然如此，该实验仍提出了新的假说，即多巴胺细胞的减少可能与RBD的发生有关，这个观点也可以被影像学证实RBD病人存在多巴胺神经元减少所支持。

四、RBD的病理生理学特点

RBD按是否伴有神经系统病变分为iRBD和继发性RBD。iRBD是指没有神经系统原发疾病或其他原因导致的RBD。继发性RBD，最常见于脑干相关核团及神经纤维结构受损。α-突触核蛋白病，如PD、DLB和MSA中病人伴发RBD的比率为分别为30％-50％，50％-80％以及80％-95％。其他神经系统变性病如进行性核上性眼肌麻痹，阿尔茨海默病，亨廷顿病，脊髓小脑性共济失调等均有散发RBD病例报道。RBD除继发于神经系统病变，也可见于某些非神经系统疾病，如发作性睡病，边缘叶脑炎，吉兰-巴雷综合征。药物也可引起RBD症状，如抗抑郁药，酒精，β-受体阻滞剂均可引起RBD症状。

RBD存在与年龄相关的双峰模式。年龄40岁者，RBD的发生多与抗抑郁药或发作性睡病有关，而年长者多为神经变性病。值得注意的是，发作性睡病及抗抑郁药相关RBD发生率较高。过去对于是否因抗抑郁药激发了潜在的RBD症状存在争论，而目前的研究则倾向于抗抑郁药物是暴露了存在转化为神经变性病高风险的RBD患者。

五、iRBD是α-突触核蛋白病的早期阶段

研究表明，iRBD存在转化为神经变性病的高风险，且这种转化风险主要为α-突触核蛋白病，如PD、MSA、DLB。年Schenck等报道了在29例最初诊断为iRBD的病人中，5年后帕金森病发病率为38％。对这部分人的继续随访发现，10年发展为神经变性病的风险为65％，16年为80.8％。Iranzo等对44例iRBD患者进行随访，从RBD诊断到神经变性病发病的平均时间为5.1年，而从RBD症状出现到神经变性病的发生为13.4年，对该人群继续随访发现，7年神经变性病的发病风险为64％。Postuma等对93例iRBD病人随访发现，从iRBD诊断到发展为神经变性病的风险，5年为17.7％，10年为40.6％，12年为52.4％。即使在iRBD症状持续存在但未发展为神经变性病的患者中，其神经生物学标志也显示异常，死亡后尸检报告也显示存在α-突触核蛋白的异常改变。以上研究表明iRBD不是一个独立的睡眠障碍疾病，而是神经变性病的早期阶段。

六、iRBD中潜在的神经变性病早期生物学标记

1.嗅、视觉障碍：嗅觉功能障碍是PD和DLB早期常见症状之一，其出现时间大大早于运动和认知功能障碍。研究表明，90％的PD患者存在明显的嗅觉功能障碍，而视觉辨色及视觉敏感性的下降常见于早期PD患者。针对iRBD病人的测试可发现其视觉感知，颜色辨认均存在轻度并进行性加重的损害，这与PD和DLB病人极其相似。

一项前瞻性研究表明iRBD共病嗅觉和视觉辨色障碍者转化为PD的速度更快，风险更高。重视iRBD中嗅、视觉障碍的发生率，这是识别α-突触核蛋白病重要的早期观察指标，同时也提供了未来神经保护治疗的重要窗口期。

2.自主神经功能障碍：自主神经功能障碍在α-突触核蛋白病中很常见。自主神经系统损害常早于运动障碍的出现，在PD、DLB患者中，心率变异性减低，汗液分泌减少，便秘，尿频、尿急等均是自主神经障碍的常见表现，DLB的心脏自主神经功能功能损害程度更重，且上述自主神经障碍症状的出现早于DLB认知功能下降。而在MSA患者中这种情况更为严重。自主神经功能障碍与RBD共病常见于神经变性病的早期，肠道神经系统病理显示便秘与嗅觉减退表现出相同的病理特征，当同时存在自主神经功能障碍，视觉感知下降及RBD等非运动症状时，提示疾病正在向PD演变。

iRBD患者与PD、DLB患者同样存在心脏I-间碘苄胍摄取率(MIBG，反应心脏交感神经功能)的降低。Ferini-Strambi等发现iRBD组在胃肠道、泌尿道及心血管自主神经功能障碍程度明显重于对照组，且改变的胃肠道功能可以预测PD的运动症状的发生。这些研究有利于充分评估自主神经功能障碍在预测神经变性病转化风险中的价值。

3.昼夜节律紊乱：昼夜节律紊乱是目前神经变性病研究的一个新兴热点方向。Breen等和Videnovic等的研究表明PD患者血清褪黑素和皮质醇浓度均较正常人出现了改变，并指出PD患者的白日嗜睡与昼夜节律发生改变有关。以上研究表明在神经变性病阶段昼夜节律紊乱已明显存在，而iRBD作为α-突触核蛋白病的早期阶段，iRBD中的昼夜节律问题值得进一步研究探讨。

4.神经影像学：对iRBD和PD患者的观察性研究都在理论上支持了iRBD和α-突触核蛋白病之间存在关联的假说。18氟标记脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描成像(18FDG-PET)有利于推断iRBD患者有无发展成PD或LBD的可能。单光子发射计算机断层成像术(SPECT)对iRBD患者的研究也是热门领域，但不同研究得出的结果并不一致。Iranzo等的前瞻性研究表明，iRBD患者纹状体I-FP-CIT的摄取率3年内呈递减趋势，表明iRBD纹状体对I-FP-CIT摄取率的降低可以反映黑质纹状体的多巴胺功能的逐渐下降，提示对iBRD患者进行动态I-FP-CITSPECT监测可评估黑质纹状体功能下降的进程，同时也为未来iRBD的综合干预治疗提供了有效的监测指标。

前瞻性研究表明经颅超声成像(TCS)黑质致密部回声增强联合SPECT多巴胺转运异常可以预测iRBD患者神经变性病的转归。这些都表明神经影像学的发展为RBD和神经变性病的研究及早期筛查提供了新的手段。

5.其他潜在早期生物学标记：iRBD患者中丝氨酸-磷酸化α-突触核蛋白在结肠结膜下层神经纤维和神经节的沉积，被认为可能是潜在PD前驱期的生物学标志物。有研究发现可能合并有RBD的PD患者脑脊液中有α-突触核蛋白的表达，表明炎症免疫作用在PD进程中发挥了一定的作用。iRBD患者中可出现不易察觉的运动迟缓、姿势僵硬等轻度运动障碍症状，焦虑、抑郁等精神病性症状，睡眠结构和REM期肌电活动的改变，白日嗜睡，认知功能下降，脑电活动变慢等。这些与iRBD共病的生物学标记常在α-突触核蛋白病性神经变性病早期阶段即表现出相应临床症状，提示这些早期生物学标记均有作为识别潜在神经变性病患者的价值，而进一步明确这些早期生物学标记的预测价值需要更多的前瞻性研究。

七、RBD的筛查和治疗

常用的RBD筛查问卷包括RBD筛查问卷(RBDSQ)，梅奥睡眠问卷(MSQ)，RBD问卷-香港版(RBDQ-HK)和RBD单问题筛查(RBDlQ)，其中RBDSQ和RBDQ-HK已在国内做过良好的信度和效度检验，可以直接推广应用。

RBD的治疗首先应提供患者安全的睡眠环境，如合并有其他睡眠障碍疾病如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等需要同时给予治疗，药物引起的RBD可尝试给予停药或换药。

基于小样本的病例对照研究及临床观察，给予褪黑素(3-12ms/晚)和氯硝西泮(0.5-2ms/晚)治疗RBD是目前最有效的治疗措施，且单一用药或联合用药同样有效。在服用氯硝西泮的老年人中应注意服药次日药物残留的镇静效应及对认知功能的影响。

一项基于多中心的研究发现iRBD基线水平服用氯硝西泮者发展为痴呆的比率高于发展为PD的比率。以上情况在治疗iRBD时均需充分考虑。应当注意的是，所有药物的治疗仅为控制RBD症状，而非针对疾病病因本身。

丘脑底核脑深部电刺激术(STN-DBS)并不会改善PD患者的RBD症状，对PD共病RBD患者进行STN-DBS可以改善主观睡眠质量，但不会改善REM期紧张性肌电活动和梦境扮演行为。

RBD是一种起源于低位脑干的有独特梦境扮演行为临床特点的REM期异态睡眠，iRBD患者有极高的风险转化为α-突触核蛋白病。经PSG诊断的RBD患者给予褪黑素和低剂量氯硝西泮治疗有一定效果。对iRBD的患者进行多种检测手段可以充分评估患者转化为神经变性病的风险。由于iRBD向神经变性病转化的时间需数年至数十年不等，iRBD作为神经变性病早期阶段理想的标志物，提供了神经变性病早期理想的治疗时间窗，因此对iRBD患者进行早期识别，并给予有效的神经保护治疗和临床干预，是延缓疾病可能最终发展为神经变性病的关键所在。

中华医学杂志年8月第96卷第31期

作者：马文彬刘艺呜（医院神经内科）

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