视神经脊髓炎谱系障碍的治疗进展

视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高。近期，AsyaIzraelitWallach等在Neurologicclinics上发表的综述文章介绍了NMOSD的治疗进展。

Part1

疾病介绍

视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）是一种罕见的复发性中枢神经系统（CNS）神经炎性疾病，通常与水通道蛋白4抗体（AQP4Ab）相关。NMOSD具有5种核心综合征，其中视神经炎和纵向广泛性脊髓炎最为常见。作为一种“孤儿病”，NMOSD在美国影响了约17,人。目前已完成的临床试验证实利妥昔单抗（Rituximab）和托珠单抗（Tocilizumab）对NMOSD有效，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Eculizumab、Inebilizumab和Satralizumab用于治疗NMOSD。NMOSD的发病机制研究在过去的20年中取得了显著进展：NMOSD已从诊断困难、预后差、无法治愈的疾病转变为具有高度特异性血清学标志物以及免疫调节和免疫抑制治疗选择的疾病。

Part2

疾病复发后的管理

与多发性硬化症（MS）相比，NMOSD复发后更容易导致残疾，并可能导致视力丧失和视觉神经麻痹，这些症状只能部分逆转，既往一线治疗选择是静脉注射类固醇。在NMOSD/MOGAb血清阳性视神经炎的研究中，治疗时间的缩短与更少的视网膜神经纤维层减少和更好的视觉相关。但是，长期使用类固醇治疗的结局需要更高水平的证据。血浆置换（PLEX）在急性顽固性复发性中枢神经系统炎症中对改善残疾结局具有长期益处，免疫吸附（IA）疗法作为PLEX替代选择具有与PLEX相似的功效。最新研究表明，在NMOSD患者中较早使用PLEX/IA作为类固醇的附加治疗可降低长期致残风险，并提高完全康复的患者比例。这些数据支持在引起中度至重度残疾的任何复发NMOSD患者中迅速使用PLEX/IA。PLEX的副作用包括中心静脉置管并发症、管道感染、低血压、凝血因子耗尽引起的出血和电解质异常。已有对MOGAb阳性的NMOSD患者在急性复发期实施静脉注射免疫球蛋白（IVIg）取得治疗成功的案例。但是，在IVIg治疗视神经炎的随机临床试验中并未改善短期或长期预后。大剂量甲氨蝶呤静脉注射可在类固醇和PLEX治疗无效的“灾难性复发”时使用。同时应尽早对因复发而导致运动和步态不全的患者实施多学科康复计划。

Part3

治疗方法

B细胞耗竭疗法

B淋巴细胞在NMOSD的免疫发病机制中起着重要作用，其机制为产生AQP4自身抗体、增强促炎性B细胞和成浆细胞活性等。因此，B细胞耗竭是NMOSD的合理治疗策略。

利妥昔单抗是针对CD20分子的鼠/人嵌合单克隆抗体，存在于B细胞前体、成熟B细胞和记忆B细胞中，浆细胞中不存在。年研究者发现利妥昔单抗治疗NMOSD患者安全有效。此后，多项临床试验均证明其在儿童和成人NMOSD治疗中的有效性。利妥昔单抗可降低患者年复发率以及残疾状况扩展量表（EDSS）评分，在部分患者中甚至观察到中位无复发时间为5年。在临床上通常采用可变剂量策略。诱导期剂量通常为1mg间隔2周，或每周mg/m2持续4周，然后每6个月1次（或2次）给予~1mg维持治疗。对于体重指数较低的患者，建议使用更低的剂量或更长的间隔时间，但需更频繁的B细胞监测。建议在急性复发后的几周内开始使用利妥昔单抗，因为利妥昔单抗诱导促炎细胞因子激增，在复发后即刻输注可能出现病情恶化。常见的不良反应为严重输液反应及感染，非卧床状态是严重感染的主要危险因素，罕见并发症为血清病和坏疽性脓皮症。

CD19分子存在于B细胞前体，浆母细胞和大多数浆细胞中。Inebilizumab（Uplizna）是针对CD19的人源化、亲和力优化的IgG单克隆抗体，已有临床试验证实其疗效。Inebilizumab已获得FDA批准用于治疗NMOSD。禁忌症包括：活动性乙型肝炎、活动性或未经治疗的潜伏性结核病。Inebilizumab可能引起低球蛋白血症（反复感染或严重机会性感染的危险因素），因此应在治疗前和治疗过程中监测免疫球蛋白水平，必要时补充免疫球蛋白或停止治疗。

白介素6拮抗剂

多种证据已证实白介素6（IL-6）可在NMOSD的病理生理中发挥作用。NMOSD复发期间脑脊液中IL-6水平升高，但MS复发或出现其他神经系统疾病时均无升高。与MS对照组相比，多种细胞因子中只有IL-6在NMOSD患者的血清中显示出明显更高的水平。IL-6促进负责分泌抗AQP4抗体的浆细胞群体的存活，有助于增加抗AQP4抗体的效价。

托珠单抗（Tocilizumab）是人源化抗IL-6受体单克隆抗体，可用于治疗类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎、幼年特发性关节炎和细胞因子释放综合征。有病例报道托珠单抗治疗NMOSD有效，包括那些对利妥昔单抗耐药的患者。一些研究发现托珠单抗降低了90％的复发率。一项对比口服托珠单抗与硫唑嘌呤的临床试验中，患者首次复发时间托珠单抗组优于硫唑嘌呤组，分别为78.9周和56.7周。托珠单抗治疗相关不良反应大多数症状轻微且发生率较低。使用托珠单抗可能增加结核、侵袭性真菌感染和机会性感染发生风险。高危患者存在胃肠道穿孔可能，因为IL-6可以阻止肠道上皮细胞凋亡。尽管在NMOSD研究中托珠单抗为静脉制剂，但最新的研究表明，托珠单抗皮下给药同样有效，并且具有在家给药的优势。

Satralizumab是人源化抗IL6单克隆抗体。已有针对NMOSD的SakuraSky和SakuraStar2项III期随机临床试验。2项试验发现，血清阴性患者的病理生理机制不同于血清阳性患者；且Satralizumab可明显降低复发风险，部分患者可保持无复发，尤其是血清阳性患者的疗效更为显著。2项试验均未发现Satralizumab对疼痛或疲劳等次要结局有影响。Satralizumab的不良事件为感染（包括严重感染）及注射反应。Satralizumab在日本被批准用于治疗成人和儿童NMOSD患者，在美国则用于治疗AQP4阳性的成年患者。禁忌症为乙型肝炎、活动性或未经治疗的肺结核患者。治疗过程中出现肝损伤及感染需给予对症治疗。

补体抑制剂

对视神经脊髓炎（NMO）急性损伤的神经病理学分析显示，血管周围病变可广泛激活补体。这些发现早于病原性自身抗体的发现，有假说认为中枢神经系统脉管系统可能是NMOSD的早期特异性靶标，而补体激活在该疾病的发病机理中起着重要作用。发现NMOSD特异性自身抗体AQP4Ab证实了该假说，并证明补体抑制剂在预防NMOSD复发方面可能功效惊人。

Eculizumab是人源化单克隆抗体，通过与血浆补体C5结合，从而阻止细胞毒性膜攻击复合物的形成以及促炎性C5a旁分泌因子生成。在一项III期随机双盲试验中进行了探索了Eculizumab的有效性和安全性。在试验期间，允许所有患者继续进行口服免疫抑制剂治疗。3％Eculizumab组和43％非Eculizumab组的患者达到主要终点，Eculizumab使相对复发风险降低了94％。36%接受Eculizumab治疗的患者报告了严重不良事件，包括2例脓毒症和1例感染淋病奈瑟菌，但没有死亡。所有开始应用Eculizumab的患者必须接受脑膜炎球菌疫苗接种（MenACWY和MenB），并参加风险评估和缓解策略计划。迄今为止，考虑到该药物的安全性，且需要每2个月输液一次以及高昂成本，使极为有效的该药物在临床上的广泛使用受到限制。

广谱免疫抑制剂

具有广泛免疫抑制特性的多种药物已作为单一疗法或联合低剂量皮质类固醇用于NMOSD治疗。低剂量皮质类固醇作为单一疗法，有限的证据表明其剂量＞10mg/d可以预防复发。但免疫抑制剂的疗效不尽相同。一项研究表明，利妥昔单抗和吗替麦考酚酯（MMF）的疗效优于硫唑嘌呤，而另一项研究发现利妥昔单抗和硫唑嘌呤比MMF更有效。对低剂量利妥昔单抗、硫唑嘌呤和MMF的前瞻性研究发现，这3种治疗方法的疗效相当，但患者对MMF和利妥昔单抗的耐受性更好。对老年人，与B细胞耗竭疗法、IL-6拮抗剂、补体抑制剂相比，口服广谱免疫抑制剂的耐受性可能较差。

硫唑嘌呤是一种抗代谢物，可减少淋巴细胞增殖。在一项小型队列研究中，硫唑嘌呤与大剂量泼尼松联合使用时，NMOSD的有效剂量为2mg/kg/d。在临床实践中，它常被用作单一疗法。硫唑嘌呤已被广泛推荐用于NMOSD，特别是在资源贫乏地区，尽管其有效性不如利妥昔单抗或托珠单抗。严重不良事件为肝毒性和可能导致恶性肿瘤，在针对NMOSD的大型研究中，在3％的患者中观察到淋巴瘤。

吗替麦考酚酯（MMF）是从头合成鸟嘌呤核苷酸酶的非竞争性抑制剂。MMF抑制淋巴细胞的增殖，并用于治疗自身免疫性疾病和预防器官移植排斥反应。研究发现NMOSD患者MMF治疗后醛固酮与肾素之比（ARR）下降，大部分患者病情稳定或改善。MMF的有效剂量为每天~2mg，可与泼尼松联合使用。MMF与移植患者淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌的发生风险增加相关，因此建议对长期治疗的患者进行常规皮肤病学筛查。其他已知的不良事件包括感染、胃肠道症状（包括溃疡和出血）以及血细胞减少症。MMF具有致畸性，因此育龄期妇女在开始治疗之前必须知晓。

甲氨蝶呤是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，可用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病和其他自身免疫性疾病。甲氨蝶呤用于NMOSD患者的证据来自小型观察性研究，该研究表明，ARR的改善范围为64％~％，且22％~75％的患者未发现复发。甲氨蝶呤的不良事件包括骨髓抑制和肝功能损害。罕见的严重不良事件包括肝毒性、肺炎、再生障碍性贫血和机会性感染。甲氨蝶呤具有致畸性，不建议育龄期妇女使用。

他克莫司是一种口服免疫抑制剂，可抑制T细胞活化所需的细胞内钙调神经磷酸酶途径，广泛应用于器官移植和全身性自身免疫性疾病。日本的一项队列研究发现泼尼松龙联合他克莫司治疗NMOSD患者，其无复发率达92％。来自中国的研究发现他克莫司和强的松联合治疗NMOSD，60％的患者的ARR降低86％，并且在最后一次随访中EDSS评分从4.5提高到2.3。他克莫司的严重不良事件为严重感染和发生恶性肿瘤风险增加。

米托蒽醌是抑制拓扑异构酶II（一种对DNA修复至关重要的酶），可减少B细胞和T细胞数量。最近发表的米托蒽醌治疗NMOSD系统评价中有三项报告了治疗后6个月至5年ARR显著改善。利妥昔单抗、硫唑嘌呤/泼尼松龙或米托蒽醌用于AQP4血清反应阳性NMOSD患者的试验表明，与米托蒽醌相比，利妥昔单抗和硫唑嘌呤/泼尼松龙的复发率降低更明显。由于米托蒽醌的心脏毒性和急性髓性白血病发生风险而未被广泛使用。

环磷酰胺是肿瘤治疗中广泛使用的烷基化剂。在一项针对中国NMOSD患者的队列研究中（例接受硫唑嘌呤、38例MMF和41例静脉注射环磷酰胺治疗），在这三种药物的基础上均与口服类固醇联合使用，在15个月的随访中，环磷酰胺并没有改善EDSS，而其他2种治疗有改善。

自体造血干细胞移植

对于NMOSD以及许多其他自身免疫性疾病，正在研究自体造血干细胞移植（AHSCT）疗法。正在进行的2项较大的AHSCT治疗NMOSD研究中，该疗法结果不一致。在一项欧洲回顾性研究中，16例对免疫抑制剂治疗无效的NMOSD患者，在AHSCT治疗5年后仅10％的患者无复发。然而，美国12例接受AHSCT治疗的NMOSD患者，有83％的患者在5年内无复发。两项研究结果的差异可能部分归因于方案的差异（欧洲组未使用利妥昔单抗，而美国组则使用了利妥昔单抗）以及患者基线特征的差异。AHSCT的并发症包括中性粒细胞减少和其他严重感染、电解质异常、血压波动以及新的自身免疫性疾病（包括重症肌无力和甲状腺功能亢进症）。在过去几十年中，接受AHSCT治疗后患者的死亡率有了很大降低，年至年，AHSCT患者的总死亡率仅为0.2％。考虑到AHSCT治疗获益的不确定性和对长期安全性的担忧，目前应将AHSCT仅限于研究性试验并精心挑选NMOSD患者。

Part4

总结

年发现了针对AQP4的NMO特异性抗体，这是NMOSD历史上的分水岭事件。AQP4抗体检测可实现更早的诊断，重新定义NMOSD，以及与MS作出区分。NMOSD与MS的区别至关重要，因为某些MS疾病缓解疗法（包括β-干扰素、芬戈莫德和那他珠单抗）在NMOSD中无效，甚至可能加重疾病。

抗AQP4抗体部分通过补体依赖细胞毒性介导其伤害作用。因此，NMOSD中最有效的治疗方法包括消耗B细胞、降低IL-6和阻断补体激活。现在这些策略已在临床试验中得到验证，可将NMOSD的复发率降低74％~94％。早期的免疫抑制剂和皮质类固醇仍被广泛用于NMOSD，尤其是在资源有限的环境中，但可能会越来越多地被更新、针对性更强、更有效的疗法所取代。NMOSD治疗的进步与死亡率的下降相吻合。上世纪90年代，NMOSD的5年生存率仅为68％，而最近的一项研究则报道了3％的死亡率。治疗成功的代价是终身免疫抑制，增加了感染和其他并发症发生的风险。NMOSD治疗学的下一个前沿领域是从免疫抑制的“钝锤”转移到针对病原性AQP4免疫力的“精密手术刀”，而其余免疫系统则完好无损。正在尝试各种策略，包括逆转录DNA、自身反应性T细胞、树突状细胞疫苗疗法、增强调节性T和B细胞功能，以及提高口服药的耐受性等。

临床护理要点

有充分的证据表明，早期进行血浆置换（通常5~7次为一个疗程）与NMOSD患者更好的长期疗效相关。

应在疾病早期，最好是在首次发作后制定疗法以防治其影响长期预后。

在开始接受终生免疫抑制剂治疗之前，请查看患者的疫苗接种史。在用利妥昔单抗、inebilizumab、托珠单抗或Satralizumab治疗期间，不建议使用活疫苗。建议在开始接受Eculizumab治疗前至少2周开始使用2种脑膜炎球菌疫苗。

WallachAI,TremblayM,KisterI.AdvancesintheTreatmentofNeuromyelitisOpticaSpectrumDisorder.NeurolClin.Feb;39(1):35-49.

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