Cell丨头发去哪里了交感神经或能告诉你

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咸姐

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任何一个器官的组成都不是单一的，都是由多个谱系的细胞类型特定组合排列而成的，这些细胞类型的功能必须被整合，以实现在不断变化的环境中的组织稳态、维持和功能。尽管这种整合机制还存在着很多未知，但是所有器官都是由上皮细胞、间质细胞和神经三个主要成分组成。其中交感神经系统就对器官稳态起着关键的作用。神经节后交感神经元可以支配多种外周靶标，调节包括血糖水平、心输出量和体温在内的多种生理过程。而皮肤，就是一个典型的例子。伴随着寒冷或恐惧等外界刺激一同而来的是皮肤表面一层鸡皮疙瘩和竖起的汗毛，而这个现象的产生就源于皮肤下面的一个个三元复合单元——由竖毛肌（arrectorpilimuscle，APM，间质细胞的起源）、毛囊（上皮细胞的来源）及交感神经组成（图1）。交感神经支配着APM（一束平滑肌细胞），而APM附着在富含毛囊干细胞（hairfolliclestemcell，HFSC）的毛囊凸起区域。当寒冷来袭，交感神经的传感脉冲升高，从而触发APM的收缩，毛发竖直，进而隔绝空气，为温度调节制造一层绝缘层。图1皮肤三元复合单元的组成这个三元复合单元在哺乳动物中高度保守，但是对人来说，汗毛竖立不再具有明显的调节体温的作用，因此提示该结构可能有其他额外的功能。而对这些额外功能的发现主要来源于对于毛发生长的变化和交感神经系统的变化的相互联系的观察。毛囊经历着一轮又一轮的静止期和生长期，即毛发周期。毛囊凸起区域的HFSC在大部分毛发周期中处于静止状态，但是在毛发生长初期开始时会短暂增殖，产生其转运-扩增后代-基质，随后经过大规模增殖和分化以促进新毛发的生长。而交感神经支配的丧失与毛发生长缺陷息息相关，此外，研究发现此外，肾上腺素能激动剂可以促进体外培养皮肤中毛囊的生长，外部光照则可以通过交感神经系统刺激毛发生长。那么，鉴于交感神经系统对全身生理的广泛影响，以及在干细胞或邻位水平上影响毛发生长的不同细胞类型，交感神经细胞在毛发生长控制中的直接细胞靶点是什么呢？交感神经调节毛发生长的细胞和分子机制是什么呢？APM在这个过程中又起着什么样的作用呢？基于以上问题，年7月16日，来自美国哈佛大学的Ya-ChiehHsu研究团队在Cell上发表题为“CellTypesPromotingGoosebumpsFormaNichetoRegulateHairFollicleStemCells”的文章，首次发现APM对HFSC的交感神经支配的形成和维持至关重要，发现APM可促使交感神经支配通过传递神经递质去甲肾上腺素的突触样连接来直接激活HFSC，从而调控着毛囊的再生。揭示了上皮细胞、间质细胞和神经细胞三种类型相整合，从而使组织在发育、体内平衡和对环境刺激的反应中维持和发挥功能的机制。交感神经系统在基础水平上持续活跃，以维持身体的各项生理机能，那么基础水平的交感神经活性对于神经-APM-HFSC三元复合单元中另外两种细胞类型有什么影响呢？本文研究人员通过6-羟基多巴胺（6-OHDA，交感神经的选择性神经毒素）或者交感神经切除基因模型，均发现交感神经支配的缺失虽然不影响APM，但是可以使HFSC困于静止期，延缓其进入毛发生长期；而用异丙肾上腺素使交感神经持续激活时，则能促进HFSC的激活，使其提前进入毛发生长期。由此提示基础交感神经活性对于HFSC的活化及毛发生长期的进入是至关重要的。那么，交感神经是否直接调控HFSC呢？交感神经末端可分泌神经递质去甲肾上腺素，是皮肤去甲肾上腺素的重要来源。结合RNA测序（RNA-seq）以及染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq），研究人员发现基因Adrb2是HFSC中表达的一个主要的肾上腺素能受体。当条件性敲除小鼠HFSC中的Adrb2（Adrb2-cKO小鼠）时，表现出与上述交感神经切除小鼠相似的表型，HFSC的静止期显著延长而难以被激活。而在延长的静止期局部应用ADRB2特异性激动剂则可促进HFSC激活，加速进入毛发生长期。类似的结果也能在人HFSC培养细胞中发现。值得一提的是，作为去甲肾上腺素的另一个分泌器官——肾上腺，其对于HFSC的激活则是非必须的。因此，交感神经分泌的去甲肾上腺素与HFSC中的ADRB2受体的结合，可以直接调节干细胞的活性。进一步的RNA-seq分析发现，Adrb2缺失的HFSC在静息期时的细胞周期机制就受到了抑制。与此同时，Adrb2-cKO小鼠的HFSC中调节HFSC静息的一些基因表达上调，其中转录因子Foxp1及其下游靶点Fgf18的表达水平显著增高。已知HFSC位于毛囊凸起外层，可被交感神经支配，与其毗连的是凸起内层的K6+分化细胞层，不被交感神经所支配。野生型小鼠中Fgf18的表达在内层细胞内较高，而在HFSC中较低。由此表明交感神经支配使得HFSC富集的外层凸起保持着较低的Fgf18水平。当Adrb2缺失时，HFSC进入深度静止状态，而这部分受到Foxp1-Fgf18通路上调的控制，从而将静息通路与上游神经元信号联系起来。随后，研究人员阐明了交感神经-HFSC相互作用的细胞基础，以解释HFSC对低水平去甲肾上腺素的敏感性。3D重建图像证实，交感神经包绕着毛囊的新旧凸起，可以与HFSC形成多个接触点，并且交感神经与HFSC之间形成了突触样连接。进一步的研究发现，HFSC的消融并不会影响交感神经对HFSC的支配，而APM消除的小鼠，交感神经对HFSC的支配也随之消失，毛发生长期的进入阻滞，表明APM对于维持交感神经支配HFSC至关重要。同时，研究发现，与皮肤中其他表皮和真皮细胞类型会经历大量转换不同，APM细胞不会经历大的转变，这也就意味着APM是交感神经在上皮和间质细胞间进行周期性重构时保持稳定的关键结构支撑。最后，研究人员探讨了交感神经-APM-HFSC三元复合单元的发育过程（图2），结果表明毛囊是其中最先形成的组织，其次是APM，而APM的形成受到HH信号的调控，发育中的毛囊的SHH（一种从发育中的毛囊中的转运-扩增细胞中产生的长程分泌蛋白）推动着APM的发育，而与毛囊发育本身无关，一旦APM形成并成熟，交感神经就受到吸引，锚定在APM上，开始支配HFSC。图2毛囊、APM和交感神经的发育顺序鉴于交感神经-APM-HFSC三元复合单元的上述紧密联系，那么寒冷是否也不只是引起的鸡皮疙瘩呢？研究结果给出了肯定的答案，鸡皮疙瘩只是皮肤对寒冷做出反应时的第一道防线，当寒冷的环境持续存在时，交感神经活动的增强使HFSC能够脱离静止状态并启动毛囊再生以产生新毛发，从而将干细胞活性和组织生产与外部环境变化耦合起来。对于一些雄激素性脱发（常见秃发）患者，常见其头皮皮肤中丢失APM，本文研究人员认为正是APM的缺失导致交感神经缺失，从而使得HFSC很难被激活，而促进HFSC激活的选择性β2激动剂或许有潜在的治疗效果。综上所述，本文发现了APM和交感神经支配之间形成的一个双重生态位以调节HFSC活性，交感神经分泌去甲肾上腺素直接调节HFSC活性，而APM则维持着交感神经-HFSC的相互作用。从而揭示了再生组织与其生态位在不同阶段的相互依赖关系，并证明了交感神经可以通过突触样连接和神经递质来调节干细胞活性，从而使组织产生复合生理需求。

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