Leber遗传性视神经病变基因疗法的研究

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Leber遗传性视神经病变简介

Leber遗传性视神经病变（Leber’shereditaryopticneuropathy，LHON）是最常见、最经典的线粒体遗传病之一，也是目前世界上最常见的青壮年致盲性疾病之一，多发于15~35岁之间的青壮年男性。LHON患者多呈急性或亚急性起病。急性期表现为中心视力下降，不伴眼痛。慢性期，视力水平相对稳定，最佳矫正视力（bestcorrectedvisualacuity，BCVA）多在0.1以下。患者单眼起病多见，逐渐加重，数天至数月后累及对侧眼，亦可双眼同时起病。早在年，德国眼科医生TheodoreLeber就对LHON的临床症状进行了描述，然而其病因直到多年后才基本探明。年，埃默里大学医学院的WallaceDC等人研究发现LHON是由线粒体DNA（MitochondrialDNA，mtDNA）上ND4基因的点突变GA引起，该突变降低了NADH脱氢酶的活性，导致细胞ATP合成功能的下降。随后，另外两个LHON原发致病突变GA和TC也相继被报道。虽然已经证明mtDNA的3个突变是LHON的病因，但是其不完全外显和男性好发的临床特点表明该病的发生还会受到其他遗传及环境因素的影响。因此，现在普遍认为mtDNA的原发突变是LHON发生的重要但非充分条件。目前LHON没有有效疗法，只能尝试通过一些神经营养及保护剂（如维生素B12）、抗氧化剂（如维生素C）和血管扩张剂的联合使用对其进行治疗，但是治疗效果却并不稳定，甚至同一家系中对不同个体治疗效果都会有差异，因此学者推测这些药物可能并没有真正对疾病起到治疗作用。报道表明有些患者，虽然未经过任何治疗，视力会在发病后一段时间得到恢复，这可能是上述药物治疗后症状出现缓解的原因之一。ND4GA、ND1GA和ND6TC等三个位点突变是世界公认的引起LHON的3个原发位点，超过95%的患者家庭都携带GA、GA或TC原发突变基因中的一个，此外还发现了另外50多个与LHON相关的继发突变位点。由于GA位点突变最常见，在世界范围内约占LHON患者的60%（约占我国LHON患者的87.5%），故ND4GA突变是目前仍处在探索阶段的LHON基因疗法的最佳靶点。

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Leber遗传性视神经病变的

基因疗法研究进展

基因治疗对单一基因突变引起的遗传性视神经疾病效果较好，年末，眼科疾病的首个基因疗法Luxturna的获批上市更是对该领域基因疗法的一次鼓舞，Luxturna由SparkTherapeutics开发，用于治疗成人和儿童RPE65双等位基因突变型遗传性视网膜变性病。腺病毒相关2型病毒（adeno-associatedvirusestype2，AAV2）安全性好，转移至视网膜内层的效率高，是目前基因疗法常用的载体。Luxturna以AAV2作为载体，直接将正常的RPE65基因传送给视网膜细胞。目前LHON领域虽然尚无药品上市，但已经有多个疗法进入了临床试验阶段。目前全球范围已注册的LHON临床试验共有33项，其中10项为基因疗法。这10项临床研究均使用AAV2作为载体，所使用的药物分别为rAAV2-ND4、GS（rAAV2/2-ND4）和scAAV2-P1ND4v2（scAAV2是指自身互补双链AAV，常规rAAV均为单链DNA，在细胞中表达基因时，其首先要合成第2条链，变成双链DNA，因此单链DNA表达慢；自身互补双链AAV不需要合成第2条链，从而加快基因表达）。从数量上来看，GenSightBiologics以6项临床试验拔得头筹（并已完成3期临床试验）；华中科技大学同医院眼科李斌教授在LHON的基因治疗领域耕耘多年，已经展开了3项临床研究；另有一项临床研究由NationalEyeInstitute资助，在全美第一的巴斯科姆帕默眼科研究所（Bas

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