CCOS眼底疾病黎晓新年龄相关性黄

　　编者按：年龄相关性黄斑变性是一种环境与遗传等多因素相互作用疾病，目前大量的研究证实遗传因素在年龄相关性黄斑变性发病中发挥重要的作用。在广州隆重召开的“第30届亚太眼科学会年会（APAO）暨中华医学会第20次全国眼科学术大会(CCOS)”上，医院的黎晓新教授讲解了其课题组对于该病遗传学研究方面所取得的重要成果。

　　从年至今，年龄相关性黄斑变性（AMD）发病机制方面的大量临床研究证实了CFH、DDR1、C3、ARMS2等多种基因参与AMD的发病。这些基因主要分为三类：一是与氧化应激、脂质过氧化相关，如CFH、DDR1；二是与慢性炎症有关，如CFH、C3；三是与新生血管有关，如HTRA1-ARMS2、TGFBR1。众所周知，玻璃膜疣（drusen）是AMD重要的早期改变，而上述基因都不能很好的解释drusen的异常存在。黎晓新教授指出，“对此，我们课题组进行了“”计划支持下的国际多中心研究，由医院眼科中心主持，新加坡眼科研究所、日本京都大学医学院、香港中文大学、第四军医大学、重庆医科大学等多所大学共同参与，且目前的研究已经有了新发现，研究论文将于natureCOMMUNICATIONS杂志发表。”

　　目前无论亚洲还是全世界，针对AMD基因的研究采用的是GWAS技术，而该技术采用的是芯片，仅能对已知的或文章中已经报道过的基因进行再次测试。而采用外显子组测序，可检测编码区所有的基因变异。研究的第一步是对例患者进行外显子测序筛选，第二步将病例扩增到例进行验证，第三步是分别在日本、香港、新加坡采集样本进行验证。在初步的筛选中，课题组采集了例AMD样本、例对照，发现了53个错义突变；于是扩大样本，采用例AMD样本、例对照进行验证，这时发现了表达持续上涨的UBE3D基因；之后在日本、香港、新加坡进行的验证实验中发现UBE3D基因仍与AMD发病相关。随后进行的meta分析也证实了UBE3D基因与AMD发病相关这一研究结果，并且发现UBE3D基因的位点MAF的最小突变率在我国与日本、香港、新加坡均相似。据此课题组敲除小鼠UBE3D基因，发现所有小鼠死亡，于是使用UBE3D-/+杂合子小鼠进行后续实验，小鼠视网膜电图结果显示基因敲除小鼠的视网膜b波较正常对照组明显下降，说明该基因参与了视网膜代谢。通过对UBE3D敲除小鼠的视网膜进行电镜观察，可见光感受器外节与RPE之间色素颗粒明显增加，说明UBE3D参与视网膜代谢产物的清除。此外，将斑马鱼UBE3D基因敲除，得到的实验结果与小鼠相同，自此确定了UBE3D参与视网膜的代谢。UBE3D是一类泛素-蛋白酶体，具有降解蛋白质的功能。目前，UBE3D的功能尚不明确，但是在其他领域已发现UBE3缺乏可导致中枢神经系统异常物质沉积，因此可以推测UBE3D参与视网膜蛋白质降解，而该基因异常会导致无法识别待降解蛋白，从而使眼底异常物质沉积。最后，黎教授总结到，UBE3D基因与AMD发病相关，其机制在于无法降解视网膜蛋白导致了蛋白质异常沉积，这一发现可以部分解释drusen的形成，填补了AMD发病机制的关键一链。

来源：《国际眼科时讯》编辑部

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