综述化疗药物所致周围神经病变防治研究

为总结化疗所致周围神经病变（CIPN）研究的历史、现状及面临的问题，研究者应用PubMed全文数据库检索系统，以“周围神经病变、周围神经毒性、化疗和癌症”等为关键词，检索-01—-09相关文献。纳入标准：1）CIPN发生机制；2）临床表现；3）评估以及防治现状。根据纳入标准符合分析的文献24篇。

结果显示，化疗所致周围神经病变是抗肿瘤药物最常见毒副作用之一，其中紫杉烷类和顺铂治疗人群发生率为60%。CIPN导致患者活动功能受限，严重影响生活质量，限制化疗剂量甚至终止化疗。其发病机制、发生率、表现类型以及严重程度的多样性归咎于药物毒性成分不同。目前探索CIPN危险因素的研究日益增多，通过基因型确认患者是否为高风险人群为未来研究热点。CIPN权威评价标准尚未确立。

结论认为，临床尚无有效药物预防CIPN发生或改善病程，只能通过调整化疗方案甚至停用限制神经毒性。通过对CIPN发生机制、临床特征和严重程度的研究，进一步了解其病理生理变化，发现预测因子、早期神经病变标志、更敏感的诊断技术和有效的神经保护策略，提高患者生存质量。

化疗所致周围神经病变（chemotherapy-inducedperipheral,CIPN）是化疗药物对周围神经或自主神经损伤产生的一系列神经功能紊乱的症状和体征。广泛用于治疗实体肿瘤和血液恶性肿瘤的许多化疗药物都有周围神经毒性，如铂类、微管蛋白抑制剂、硼替佐米和沙利度胺等。神经损伤发生率、发生机制、损伤类型、以及临床表现严重分级的多样性归咎于不同药物毒性成分不同。CIPN重要性在于限制化疗药物剂量；严重影响日常生活和降低生活质量，患者将其列为化疗最严重不良反应之一，而这些长久甚至不可恢复的症状常被肿瘤学家低估。

1　机制及临床特征

CIPN是远端对称多神经病变，包括感觉、运动和自主神经病变。最常见感觉神经损伤有远端肢体感觉异常和袜套状感觉缺失，本体感觉受损表现为精细运动受损（扣纽扣、戴耳环）和感觉性共济失调。部分可合并运动神经病变，表现为肌肉无力，萎缩或肌束震颤。两者均可存在深反射、踝反射减弱。自主神经损伤经常出现但很少单独存在，其一些表现很难与周围神经功能障碍联系，如痛性痉挛、腹泻/便秘和低血压晕厥。神经源性疼痛，比一般躯体性疼痛易引发抑郁症，需要特殊治疗，临床需仔细分辨为药物来源还是肿瘤疼痛。CIPN在药物停止后大多好转、消失，也可持续存在甚至造成永久损伤。

1.1　铂类

常见铂类药物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，顺铂和奥沙利铂神经毒性较卡铂严重。三者均通过损伤背根神经节（dorsalrootganglia,DRG）产生毒性，因而DRG中铂类浓度与CIPN严重程度密切相关。其主要机制是通过改变DNA三级结构导致有丝分裂后的DRG重新进入细胞周期引发凋亡。其他机制包括氧化应激和线粒体功能紊乱引发的神经细胞凋亡，p53活性增加，线粒体释放细胞色素C，以及最近发现的p38和ERK1/2活化均可介导细胞凋亡。此外，在氧化应激损伤修复时进行的DNA碱基切除，可使得酶活性降低促进周围神经病变(peripheralneuropathy,PN)发生。

PN最先表现为踝反射消失和足趾振动觉减弱，常伴手指、脚趾麻木，针刺感和感觉缺失。随剂量累积逐渐出现广泛DTR消失，温觉、关节位置觉和轻触觉损伤，严重可出现共济失调步态。由于DRG细胞变性和脊柱后索损伤偶可见莱尔米特现象。奥沙利铂还可导致由寒冷刺激引发的急性短暂毒性症状，主要表现为四肢远端及口周感觉缺失，言语不清、咀嚼下颌痛和步行时腓肠肌痛性痉挛，一般发生在药物输注同时或之后几小时内，持续1～2d。

1.2　微管蛋白抑制剂

常见微管蛋白抑制剂包括紫衫烷类（Taxanes）、埃博霉素（Epothilones）和长春花碱类。紫衫烷类用于治疗多种实体肿瘤，PN是其最主要的非血液学毒性和剂量限制因素。Taxanes在有丝分裂中增强纺锤体微管聚合同时影响轴突运输，因此其作用靶点包括感觉神经元胞体和神经轴突。其中DRG组织中的高浓度Taxanes，DRG和周围神经中巨噬细胞的活化以及脊髓小神经胶质的活化通过介导信号传导引发紫衫烷所致PN。此外，Taxanes还可导致轴突微管两极重置和细胞器流失。

Epothilones可在体外促进微管中微管蛋白二聚体聚合，在解聚过程中稳定已成型微管。由于与Taxanes的抗肿瘤机制、微管蛋白结合位点相同，两者周围神经毒性机制相似。

长春花碱类广泛用于治疗血液淋巴系统肿瘤和一些实体肿瘤，如乳腺癌、睾丸肿瘤等。长春花碱类药物通过抑制GTP水解，阻止微管蛋白从可溶二聚体转换为微管的聚合作用，导致轴突微管缺失及长度、分布、定向改变，使得轴突运输异常、wallerian轴突退化。微管蛋白亲和力不同（长春新碱＞长春瑞滨＞长春氟宁）导致的CIPN严重程度不同。

微管蛋白抑制剂所致PN表现为感觉缺失，麻木或/和手足套感疼痛；振动觉、位觉、痛温觉减弱和DTR损伤。随着治疗继续出现肌肉无力和神经源性痛。肌肉疼痛多见于紫衫烷类治疗人群。长春新碱治疗中神经损伤感觉症状先于临床证据出现，并可见中重度自主神经紊乱，表现为腹部疝气痛和腹泻。与其他抗肿瘤药物不同，长春花碱可引起颅神经麻痹。

1.3　沙利度胺

年美国食品药物管理局批准沙利度胺联合地塞米松用于恶性黑色素瘤患者初次治疗。PN是其最严重不良反应之一。沙利度胺抗肿瘤和神经毒性机制尚未明了，猜测与免疫调节、细胞因子调节和抑制血管生成有关。初步临床试验证实沙利度胺类似物——来那度胺具有更强的抗肿瘤疗效且所致PN发生率、严重程度较低。

2　危险因素和预测因子

CIPN发展的主要危险因素为化疗药物的剂量和持续时间。其他危险因素和（或）预测。可能因素有年龄、性别、合并症、血中循环生长因子水平、化疗前存在周围神经病变以及使用过周围神经毒性药物等。目前研究者试图通过基因学确认CIPN高危人群，其中一项CALGB全基因组实验发现FGD4基因与紫杉醇导致周围神经病变的发生发展密切相关，该实验结果已在欧洲和非裔美国女性原发乳腺癌人群中得以证实。CALGB临床试验将继续探索FGD4基因是否适用于转移性乳腺癌患者，以及基因EPHA5和FZD3能否作为PN危险因素。这不仅可以避免不必要的毒性治疗药物还可以为患者制定合适的化疗药物剂量，提高药物安全性。

3　患者评估

3.1　临床分级

由于评估方法和化疗方案不同，CIPN发生率、流行程度存在显著差别。CIPN权威评价标准尚未确立。目前最常用的评估标准为美国国家癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTC）v4.03。CTC评价标准简单明了，被肿瘤学家熟知且不需要复杂评估手段。

随着CTC广泛应用发现其限性：

评分范围狭窄，不能充分评价损伤程度甚至产生天花板效应；

非线性曲线，相邻毒性分级跨越不同分数范围；

神经损伤部位、类型和严重程度的信息较少。

CIPN评估的重要先决条件是患者自己对症状、功能缺失的评估，随着生存期延长，CIPN对生活质量的影响日益突出，出现了以功能限制对日常活动、生活质量的影响为评价基础的问卷。但这些标准尚未经过大型临床试验证实。由于目前缺乏有效的神经保护、治疗药物，CIPN危险因素、预测因子尚不明了，找到一种最好的评估方法势在必行。

3.2　半定量评估

半定量评估已在其他神经病变中广泛应用，CIPN中仅振动觉和热觉阈值评估用于试验，临床很少应用，与其花费高、有效性低和结果可变性高有关。多数药物尚无公认评价标准，且易受检查者技术水平和患者合作水平的影响。

3.3　神经生理学检查

临床试验已证实神经传导学（nerveconductionstudies,NCS）的有效性，对诊断CIPN早期亚临床及临床非典型损伤非常关键，但由于该检查给患者带来的不适感影响其临床应用。

此外，NCS是评价神经损伤病理特征（脱髓鞘、轴突病变）最有效的非侵袭性检查。几乎所有周围神经病变最终都会发生轴突病变伴随神经纤维丢失，在NCS检查中表现为感觉和混合动作电位振幅降低，脱髓鞘神经病变则表现为感觉传导速率减慢。但由于目前尚未确立参考值，对感觉和混合运动动作电位的重复检查并无意义。

NCS很少用于预测CIPN症状及严重程度。原因在于：疾病进展过程中损伤部分神经时NCS检查可完全正常；NCS适用于直径最大、传导最快的神经纤维，对小神经纤维不能提供可靠数据，而后者与神经痛密切相关。骨骼肌肌电图检查在CIPN的评估和检测中很少应用：运动损伤发生率低，较NCS侵袭性大，评分困难且可重复性差。躯体感觉诱发电位多用于研究第一传入神经向心支和背脊神经根的病理变化。

3.4　神经影像

核磁有助于明确中枢神经是否受侵，并在顺铂、沙立度胺治疗中，确认脊髓后索的病变，但神经影像学用于CIPN评价作用有限。

3.5　病理评估

由于患者经常接受多种神经毒性药物且样本采集时间存在差异，病理变化数据多来源于啮齿类动物模型。通过近年对神经病变的研究和动物模型获得的数据，学者认为皮肤活检可以获取CIPN病理变化信息。皮肤活检是侵袭性最小的有创检查，同一患者可以重复检测。在肢体远端检测小神经病变较NCS敏感。

此外可用于研究神经再植术，为其在CIPN长期存在患者中应用提供指征。但由于其费时且需对观察者进行训练，临床尚无指征进行神经活检。

3.6　复合标准

将临床与辅助仪器评价结合，包括临床症状和体征，神经生理学检查和生活质量影响评价等，能够更好的发现、确诊和评价CIPN，确认感觉神经损伤类型，全面彻底分析CIPN并精确评分是已在糖尿病神经病变中成功应用的一种新兴CIPN评估方法。由于需要仪器辅助，很难在临床推广。有研究者建议使用与临床相关部分，优于CTC，但不适于发现神经源性疼痛和心理检测。

4　神经保护及治疗

营养因子、抗氧化剂、抗癫痫药和螯合物等可以预防PN的发生。营养因子中最值得







































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