您的当前位置：视神经麻痹 > 神经麻痹饮食 > 寨卡病毒病研究新进展
寨卡病毒病研究新进展
本文原载于《国际流行病学传染病学杂志》年第6期
自年科学家发现寨卡病毒（ZikaVirus，ZIKV）以来，先后在雅普岛、法属波利尼西亚、复活岛、库克群岛等地暴发寨卡疫情[1,2,3]。年至今，巴西暴发了大规模的寨卡病毒病疫情，仅年1月3日至6月11日，约有16.59万例病例疑似感染ZIKV；而自年10月以来，巴西已出现例可能与ZIKV存在关联的新生儿小头畸形病例[4]。年2月1日，WHO宣布寨卡病毒病成为全球紧急公共卫生事件[5]。WHO数据显示，从年到年7月27日，已有67个国家卷入了寨卡疫情中[6]。本文就寨卡病毒病的流行病学特性、病原学特征以及相关的临床症状、并发症等的最新进展进行概述，以便于进一步了解寨卡病毒病。
一、流行病学特征1．传染源
目前认为患者、隐性感染者和受感染动物是寨卡病毒病主要传染源。寨卡病毒病的外潜伏期为7~14d（受宿主血清载毒浓度影响），内潜伏期约为3~12d[7]。患者是寨卡病毒病比较重要的传染源，但仅有18％的患者在被蚊虫叮咬后表现出临床症状[8]。对患者跟踪调查发现，其血清、尿样、全血和精液中能检出ZIKVRNA的最长时间分别为3d、26d、58d[9]和62d[10]，因此猜测患者在寨卡病毒病症状消失后仍存在传染性，传染期可能长达2个月。未怀孕和怀孕的猕猴病毒血症时间分别长达21d和57d[9]，提示怀孕可能延长患者的传染期。隐性感染者是否具有传播病毒能力仍需深入研究。此外，目前已从猕猴、绵羊、山羊、小板齿鼠（Bandicotabengalensis）等体内检出ZIKV，Leung等[10]报道了1例动物与人直接接触传播的病例，该病例被猴子咬伤后5d出现了发烧、皮疹、结膜炎等临床症状，后经rPT-PCR证实为ZIKV感染。
2．传播途径
ZIKV主要通过雌蚊传播。目前已从20多种蚊类体内检出ZIKV，多数隶属伊蚊属，其中埃及伊蚊（Aedesaegypti）是最主要的传播媒介[2,11]，可耐受温热带的冬季气候，造成全年的寨卡病毒病发病可能。血液传播也是途径之一，调查发现在寨卡病毒病暴发流行期间，法属波利尼西亚的献血者中有3％属无症状感染[12]。巴西报道了2例可能由输血引起的寨卡病毒病病例[13]，美国报道了目前唯一因在ZIKV实验室工作时被污染的针具扎到而感染ZIKV的病例[14]，以上均提示ZIKV可能通过血液传播。ZIKV可通过性途径传播，此前的报道多为男传给女以及男男性行为传播[15]。现有研究发现女性出现寨卡病毒病症状后3d，其宫颈黏液、生殖道拭子和宫颈拭子均可检出ZIKVRNA[16]，美国CDC报道，1名男性因性接触而感染病毒：在性接触后3d后其伴侣的血液和阴道分泌物中经rRT-PCR均检出ZIKVRNA，表明寨卡病毒病存在女传男的可能[17]。但目前尚无女女性行为传播的报道。多个研究均证实ZIKV可通过母婴途径垂直传播，ZIKV可透过胎盘屏障造成婴儿的先天性感染[18,19]。WHO建议在ZIKV流行区，新生儿仍需母乳喂养至少6个月，但新近报道指出，从3例确诊感染ZIKV的产妇的乳汁中均可检出ZIKV，其中2例已证实因母乳喂养导致新生儿血清中的ZIKVRNA转阳，1例尚未明确感染，但不否定之后存在感染的可能[20]。病毒能否通过母乳传播仍需进一步研究。
3．易感人群
雅普岛上暴发的寨卡疫情中，女性和男性的总发病率分别为17.9/及11.4/[3]。哥伦比亚的监测报告指出，在年8月9日至年4月2号期间，女性的总发病率是男性的2倍，提示女性更容易感染ZIKV，育龄妇女的发病率更高[21]。各年龄段的人群对ZIKV普遍易感，其中25~29岁的人群发病率最高，达2.31/[21]。目前尚无ZIKV重复感染的报道。
二、病原学特征ZIKV为不分节段的单股正链RNA病毒，隶属黄热病毒科（Flaviviridae）黄病毒属（Flavivirus），病毒颗粒呈球形，直径约40~70nm，其RNA长度约为10.8kb，包含5’和3’端非编码区以及中间的开放读码框（ORF），可编码一个多聚蛋白，该多聚蛋白可切割为3个结构蛋白，分别为：衣壳蛋白（Capsidprotein，C）、膜蛋白前体／膜蛋白（Premembrane/Membrane，prM/M）和包膜蛋白（Envelopeprotein，E），以及7个非结构蛋白（NS1,NS2A,NS2B,NS3,NS4A,NS4B及NS5）[22]。
3个结构蛋白中，E蛋白负责病毒与宿主细胞受体的识别，介导病毒的入侵；而NS1蛋白以可溶性形式分泌于胞外，通过与宿主免疫系统及其它宿主因子的相互作用帮助病毒免疫逃逸，加强致病性[23,24,25,26]。通过高水平的结构分析发现，E蛋白呈二聚体构象，融合肽区的结构及其编码序列与其他黄热病毒高度相似，但ZIKV的E蛋白表面存在一片特有的正电荷区，可能导致病毒的吸附有所不同，比如其特有的嗜神经性[23,24,25]。NS1的整体结构与同属黄热病毒的NS1也很相似，其C端呈棒状同源二聚体结构，一面由20个反平行的β折叠形成梯形结构，另一面由复杂的环状结构组成。ZIKV的NS1在环状结构的表面也存在特有的表面电荷分布特征，提示可能与ZIKV的特殊致病模式如小头畸形、神经系统并发症有关。
目前根据NS5的基因序列的分化将ZIKV分为亚洲型和非洲型[27]。目前多次暴发流行的疫情中主要的病毒株为亚洲型[28]。
三、临床症状症状和体征多在被蚊虫叮咬后4d左右出现，症状通常较轻，且无特异性。低热、皮疹、头痛、乏力、关节痛或关节炎、肌痛以及非化脓性结膜炎较为常见，其他包括眶后疼痛、肿胀以及呕吐等。临床表现持续约1~5d[21]，也有文献指出约2~7d[7]。但随着更多的研究发现，ZIKV感染也会引起严重的并发症，Nowakowski等[29]通过单细胞RNA测序和免疫组化分析发现，ZIKV通过受体AXL进入细胞，而AXL在人体的放射性神经胶质细胞、星形胶质细胞、血管内皮细胞和发育中的视网膜细胞、大脑皮层干细胞和小胶质细胞中呈现高表达的特点，因此寨卡病毒病引起的并发症多与此相关，主要包括：
1．小头畸形
小头畸形是一种较罕见的疾病，患者可能会出现抽搐、身体生长障碍和学习障碍[30]。Martines等[31]对小头畸形的患者进行病理学分析后发现，病毒抗原可在死亡胎儿的神经胶原细胞和脑内钙化点中检出，孕早期的胎盘绒毛膜细胞中同样发现了ZIKV，证明感染ZIKV与小头畸形相关。Cugola等[32]利用巴西的ZIKV株感染实验用的孕鼠来模拟ZIKV感染胎儿的过程，发现ZIKV能够透过胎盘，导致胎儿宫内生长受限，造成整体发育迟缓，其中ZIKV能靶向感染大脑皮质干细胞，利用凋亡和自噬机制诱导细胞死亡，致使大脑增殖区的萎缩和皮质层的破坏，从而导致小头畸形和神经发育受损。Li等[33]将少量亚洲寨卡病毒株SZ01直接注入生长到第10.5~13.5天的小鼠胚胎的脑部，发现ZIKV可在小鼠胚胎的颅内快速复制并感染神经细胞，抑制神经干细胞的增殖并引起分化异常，导致神经元的大量死亡，最终导致大脑皮层变薄和小头畸形，解剖孕鼠可见小鼠胎儿的脑部宽度和长度明显缩小；而对受感染小鼠的全基因组表达谱的分析发现，病鼠颅内病毒准入受体上调，与免疫反应、小头畸形相关的基因表达紊乱，与细胞因子的产生以及响应相关的基因显著异常，可能是ZIKV感染的病理关键。尽管哥伦比亚的监测报告表明，孕晚期感染ZIKV后娩出的婴儿没有小头畸形的表现[15]，但Franca等[19]指出，尽管头围正常，但病理分析发现大脑仍存在异常，因此提议应将这种新的致畸疾病定义为先天性寨卡病毒综合征。
2．吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barrésyndrome,GBS）
GBS是一种自身免疫性周围神经病，好发于成年人，男性发病率略高于女性。临床常表现为上升性麻痹，肢体呈弛缓性瘫痪，腱反射降低或消失，同时出现感觉障碍和植物神经功能障碍。Cao-Lormeau等[34]通过对寨卡病毒病暴发流行期间确诊的42例确诊GBS病例的病例对照研究，发现98％的患者体内检出抗ZIKV的IgM或IgG，所有患者体内均检出抗ZIKV的中和抗体，证实ZIKV感染会引起GBS，在ZIKV感染者中的GBS发病率为0.24/。多数患者（88%）的GBS发生在寨卡病毒病症状出现后6d(IQR4~10），电生理学分析这些患者的GBS多表现为急性运动性轴索神经病（AMAN）型，疾病进展很快，且因重症导致的ICU住院时间更长（平均51d,IQR16~70）。
3．眼部病变
巴西报道了3例母亲孕早期有相关临床症状（皮疹、关节痛）的小头畸形新生儿，均表现出单眼黄斑区色素斑点沉着，中央凹反射消失，其中1例还出现黄斑盘萎缩[35]。目前认为ZIKV先天性感染与眼部病变可能相关，具体包括双侧黄斑、黄斑外周病变以及视神经异常：视网膜局灶性色素斑和脉络膜萎缩较为常见，其次为视神经异常，双侧虹膜缺损和晶状体半脱位少见[36]。Ventura等[37]报道了1例确诊ZIKV先天感染，但并未表现出小头畸形的婴儿，CT扫描发现脑基底节钙化、脑室扩张而无脑回，与小头畸形的患者情况相似，其左眼同样出现了黄斑区病变。
4．其他
除上述症状外，各地也报道了一些其他并发症状，如Leal等[38]报道了1例确诊ZIKV感染的小头畸形新生儿，出现马蹄内翻足以及听力损伤等症状。Sharp等[39]报道了2例寨卡病毒病合并血小板重度减少的病例，其中1例血小板计数仅/mm3，最终因出血而死亡；另1例也出现瘀斑、黑便等出血症状，经静脉注射免疫球蛋白后恢复，提示ZIKV可能与免疫介导的血小板减少有关。
四、结语寨卡病毒病已在多国暴发流行，但目前尚无有效的疫苗上市。Larocca等[25]研发了一种纯化的灭活疫苗和质粒DNA疫苗，这两种疫苗均可在易感小鼠体内产生有效的相应抗体，但目前尚未有相关的临床试验结果。Swanstrom等[40]实验证实登革热病毒（DENV）和ZIKV的包膜蛋白上的抗原决定簇能引起机体产生相同的中和抗体，认为可以利用这种单克隆中和抗体来保护病危的寨卡病毒病患者，同时指出，利用登革热疫苗诱导产生的抗体还可交叉保护性免疫ZIKV，但该研究仅处于理论研究阶段。当前控制蚊媒是最简单有效的措施。最新研究发现通过沃尔巴克体（Wolbachia）感染埃及伊蚊后，诱导胞质不亲和，致使雄蚊不育[41]，另外还可以通过释放带有显性致死性基因的雄蚊，减少子代的数量[42]，从而达到降低ZIKV传播的生物防治效果。另外，采取有效的防蚊虫叮咬措施和安全的性行为防护措施，推迟备孕计划，加强ZIKV流行区血液制品的质量控制[43]都能起到降低ZIKV传播的风险和损害。
参考文献（略）
赞赏
