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文献速递重视对糖尿病黄斑水肿的治疗
作者单位
作者：
许迅郑颖
作者单位：上海交通医院眼科
通信作者：
许迅，Email：drxuxun
sjtu.edu.cn1、糖尿病黄斑水肿(DME)
1糖尿病黄斑水肿(DME)
糖尿病(DM)是仅次于心血管疾病、肿瘤和呼吸系统疾病的全球第四大疾病；是严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病之一。年国际DM联盟统计，全球DM患病人数已达4.15亿，预计年将达6.42亿。我国成人DM患者人数已居全球第一，达1.09亿。糖尿病视网膜病变(DR)是DM常见的慢性微血管性并发症。我国DM患者中，糖尿病视网膜病变(DR)患病率为24.7％～37.5％。导致DR患者致盲的主要原因为增生型DR(PDR)；导致DR患者视功能损害的主要原因是DME。
DME是指黄斑区内毛细血管渗漏导致黄斑中心2个视盘直径(DD)的视网膜增厚。通常分为局灶型DME和弥漫型DME；也有根据治疗需要，另外分出有临床意义的DME(CSME)。国际DM联盟认为，DM患者中，存在“三分之一法则。即大约有1／3的DM患者会发生DR，其中大约1／3的DR患者会发生DME，而这些DME患者中，又有1／3会发生CSME。目前DR的临床干预措施主要集中于PDR等复杂性情况的处理，着眼于提高手术技能，力求最大限度地保留患者残存视力。如果PDR致盲问题得以有效遏制，那么DME引起的低视力、视功能损害则将上升为更为突出的临床问题。
2、DME的治疗
DME的常用治疗方法包括激光光凝治疗、抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗和糖皮质激素治疗等。通常是根据DME特征以及患者的具体情况选择适合的单独治疗或联合治疗方案。
2．1激光光凝
既往DME经典标准化治疗以眼底激光光凝为主。DR早期治疗研究(ETDRS)通过多中心随机双盲对照研究，年确定DME激光光凝治疗的有效类型是CSME。激光光凝可治疗的病变包括视网膜强荧光点和渗漏区。前者大多为毛细血管瘤样膨出，主要采用局部激光光凝；后者包括视网膜无血管区、视网膜内微血管异常、弥漫渗漏的毛细血管床，采用格栅样激光光凝。但ETDRS后续研究结果显示，局部激光光凝或格栅样激光光凝仅能减少严重视力损害而视力改善的效果不甚理想。尤其对于弥漫性DME合并大量硬性渗出以及部分不能明确划分为CSME者，激光光凝治疗未显示出有效。
2．2抗VEGF药物
尽管DME发病机制尚不完全清楚，但VEGF是参与DME病理生理过程的一个重要因子已为共识。DME时缺氧和高糖导致VEGF上调、血管通透性增高，从而引起血管渗漏、新生血管产生等病理改变的发生。因此，VEGF已成为治疗DME的新型靶点。
目前临床上主要抗VEGF药物包括雷珠单克隆抗体、贝伐单克隆抗体、阿柏西普、康柏西普。雷珠单克隆抗体是人源化重组抗VEGF抗体片段，多项随机双盲多中心研究结果显示，雷珠单克隆抗体能显著提高DME患者视力，在DME临床治疗中确实有效；雷珠单克隆抗体和激光光凝均能有效改善DME患者视力状况，两者联合应用可减轻持续性DME并降低其复发率；无论单用雷珠单克隆抗体还是与激光光凝联合应用，早期应用抗VEGF药物均可以更好提高患者视力，提示抗VEGF药物早期临床应用的重要性；不同浓度雷珠单克隆抗体对DME的疗效相当，低剂量注射所引起的抗VEGF相关性不良反应更少。这些结果为临床上探索雷珠单克隆抗体治疗的最佳给药剂量、给药方式以及治疗方案奠定了基础。
阿柏西普是一种融合了人VEGF受体1细胞外区域2和受体2细胞外区域3以及人IgG的Fc段的融合蛋白，与VEGF有高亲和性，能够结合VEGF从而阻止VEGF与受体结合后血管内皮细胞的增生、迁移等一系列级联反应，抑制血管新生，有效提高DME患者视力。DR临床研究网络(DRCR.net)新近发表的一项比较各种抗VEGF药物疗效的随机临床试验结果提示，阿柏西普对基线视力更差的DME患者的视力提升能力更强。但未来仍需进行更多高质量的多中心临床试验，以进一步明确阿柏西普的最佳治疗方案。
2．3糖皮质激素
年DRCR.net发表的一项多中心随机对照研究显示，尽管长效糖皮质激素曲安奈德(TA)相较于传统激光光凝总体上并未表现出显著优势，但在人工晶状体眼中，TA联合激光光凝治疗所获得视力获益近似于雷珠单克隆抗体。提示对于人工晶状体眼的DME患者可以使用TA联合激光光凝治疗。
除TA外，地塞米松缓释系统Ozurdex以及醋酸氟轻松缓释系统Iluvien两种经玻璃体腔内注射的糖皮质激素缓释植入物也是近年国外DME治疗探索的热点之一。地塞米松能有效减轻DME的水肿程度，但药物在眼内清除率较为迅速，半衰期约为3h。可生物降解的玻璃体植入物Ozurde由于药物缓慢释放，眼内有效药物浓度可持续数月。美国食品和药物管理局(FDA)已批准0.7mgOzurdex用于治疗人工晶状体眼或拟行白内障手术的成年DME患者。Iluvien载体为无腐蚀性的聚酰亚胺，仅需单次植入，药物持续释放时间就可达36个月。FDA批准用于治疗既往接受过糖皮质激素治疗，但眼压未显著升高的DME患者。尽管Ozurdex和Iluvien等缓释系统能让糖皮质激素更好地延长发挥其生物效应，但糖皮质激素所引起的眼压升高、白内障进展等副作用仍需临床应用时高度重视。
3、问题与展望
基于多年来各项试验的不断探索和研究结果的对比分析，一些国家的DR治疗指南对于临床上水肿已累及黄斑中心凹且引起视力下降者，建议行抗VEGF单药治疗。尽管激光光凝和糖皮质激素这些传统的治疗方法有其历史价值，仍可以治疗一部分DME患者，但其单独应用的治疗效果有限且有不良反应。抗VEGF药物能有效稳定并提高DME患者视力，因此可望成为目前治疗DME的一线治疗方法。
然而，包括抗VEGF药物在内的DME现有治疗方案均是基于目前对于疾病认识的已有研究成果，DME治疗尚存在不少未解决的问题。如，人工晶状体眼患者选择糖皮质激素治疗还是抗VEGF药物治疗、抗VEGF药物最佳治疗方案、抗VEGF药物快速耐受等诸多问题尚需要更全面深入的高论证强度临床研究来证实和解决。我们不仅应进一步全面深入研究DME发生、发展及转归特征，在此基础上客观科学地评估分析这些新型治疗干预手段，不断改进完善优化治疗方案；而且更应将DME治疗干预的时机和靶点前移，从预防角度防治DM患者视力损伤；充分利用DM健康管理的公共卫生和临床服务资源，以期更加有效控制DM眼部并发症。
来源：中华眼底病杂志年3月第32卷第2期
