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病例分享进行性核上性眼肌麻痹
医院神经内科东院区
主持、病例分享董梅
◤第一部分◥
主诉：患者女性47岁，主因反应迟钝言语减少、运动迟缓2年，加重半年入院。
现病史：患者于2年前无明显诱因出现言语及笑容减少，表情呆滞，伴睡眠差，脾气暴躁，胆小怕事。做事动作较前缓慢，行走迟缓，于外院诊为抑郁症，给予抗抑郁治疗，上述症状一度好转。1年前患者家属发现其症状较前加重，出现身体僵硬，行动迟缓，行走时不甩手臂，头向后仰，身体容易后倾，偶有向后跌倒，继续给予口服抗抑郁药物治疗，患者症状时轻时重。半年前出现动作明显迟缓，呆板，语言明显减少，对任何事情没有兴趣、没有主动性，逐渐与家人没有语言交流，并出现持物后不放手，不能主动进食水，需家人喂食，吞咽动作缓慢，有时呛咳。外院查头MRI：脑萎缩，给予抗抑郁药西酞普兰、盐酸吡硫醇、安坦、美多巴、石杉碱甲等药物治疗，症状无明显改善。2个月前出现小便失禁，并有双下肢抖动，为进一步诊治而来我院。
自发病以来，精神差，饮食睡眠可，偶有大小便失禁。
既往史：否认高血压，糖尿病，心脏病史。无肝炎结核病史，无外伤输血史。无药物及饮食过敏史，预防接种史不详。
内科系统检查：
T：36.8℃P：95次／分R：20次／分BP：／93mmHg。发育正常，营养良好，表情呆滞，全身皮肤粘膜无黄染，周身浅表淋巴结未触及肿大及压痛。心肺腹检查未见异常。脊柱、四肢无畸形，关节活动可。
神经系统检查
查体：神清，言语少，反应迟钝，头后仰，面具脸，查体欠合作，记忆力、计算力、简易智能状况量表MMSE、焦虑/抑郁状况量表等检测均不能合作。双瞳孔正大等圆，光反射存在，双眼下视不能，上视及水平运动迟缓，跟踪视物不能，扫视运动减慢、幅度不足，双侧鼻唇沟对称，示齿口角无偏斜，伸舌居中，咽反射存在。四肢肌力正常，躯干及肢体肌张力增高，双上肢可引出齿轮样肌张力增高，四肢腱反射亢进，病理征未引出，掌颌反射阳性。感觉查体及共济运动不合作。小便失禁。起步困难，步态笨拙、缓慢、后倾，小步、步基宽。
◤第二部分◥
辅助检查
血液检查：血常规未见明确异常，生化：CK.0U/LCKMB33.84U/LLDHU/LALTU/LAST84U/LGGT58U/L钾3.42mmol/LGLU6.5mmol/L
脑电图：弥漫性慢波，提示广泛明显异常。
MRI：1、双侧半卵圆中心小变性灶2、脑萎缩；3、颅脑MRA成像未见异常。（因为是既往病例，只有下面几张图，抱歉！但能说明主要问题）
入院后给予奥拉西坦营养神经，舒血宁改善循环等治疗。同时予多巴丝肼、吡贝地尔改善肌张力，盐酸舍曲林改善抑郁症状及石杉碱甲改善智力，患者肌张力稍有降低，活动稍改善出院。
◤第三部分◥
病例特点：
1、中年女性，慢性起病。
2、主要表现为反应迟钝、言语减少、运动迟缓2年，小便失禁伴双下肢抖动2个月。
3、既往否认高血压，糖尿病，心脏病史。
4、查体：神清，言语少，反应迟钝，面具脸，查体欠合作。记忆力、计算力、简易智能状况量表、MMSE焦虑抑郁状况等检测均不能合作。双瞳孔正大等圆，直径3.0mm，光反射存在。双眼下视不能，水平运动迟缓，跟踪视物不能。双侧鼻唇沟均无变浅，示齿口角无偏斜，伸舌居中，咽反射存在。四肢肌力正常，躯干及肢体肌张力增高。四肢健反射亢进，病理征未引出。感觉及共济查体不合作。小便失禁。5、头MRI及MRA：①双侧半卵圆中心小变性灶；②脑萎缩；③颅脑MRA成像未见异常。
诊断：
1、进行性核上性眼肌麻痹；
2、抑郁症；
3、脑萎缩。
治疗：
奥拉西坦营养神经，舒血宁改善循环等治疗。同时予多巴丝肼、吡贝地尔改善肌张力，盐酸舍曲林改善抑郁症状及石杉碱甲改善智力
诊断和讨论
诊断：帕金森叠加综合征，进行性核上性麻痹（拟诊）
诊断依据：①中老年女性，隐匿起病，逐渐进展。②主要临床表现之一是眼球运动障碍，特别是垂直性核上性眼肌麻痹。③主要临床表现之二是有姿势不稳，易向后倾，并有向后倾倒，后拉试验阳性，无小脑病变、深感觉障碍和视力异常导致的姿势不稳。④主要表现之三是不典型帕金森综合征样表现，以运动迟缓、面具脸、运动减少、躯干肌强直（特别是颈后仰）为主，双下肢有时有静止性震颤，多巴治疗反应不明显等。⑤无下列临床表现：皮层性感觉缺失；非多巴类药物治疗引起的幻觉；皮层性痴呆；小脑症状；自主神经功能障碍（无体位性低血压和严重泌尿生殖系统障碍）；帕金森体征严重的不对称性。⑥头MRI中脑上端可疑“鸟嘴征”。综合分析，符合NINDS－SPSP的拟诊PSP诊断标准。
综述
进行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy,PSP)是一种发生在中老年的少见的中枢神经系统变性疾病。其临床主征是垂直性核上性眼肌麻痹、假性球麻痹，轴性肌张力障碍，表现为颈部及上部躯干的肌强直，本病可以有痴呆。
流行病学：患病率：(美国)男：1.53/10万，女：1.23/10万，其患病率约为PD的1/左右。发病率：5.3/10万,随着年龄增长而增加。性别比：男女比为2.4∶1。发病年龄：45～73岁(平均55岁)。病程：2～11年(平均5.6年)。帕金森综合征患者中约有4%为PSP。
病因学：不清楚，多生活在农村，杀虫剂等有机溶剂，饮用井水是PSP的危险因素。无遗传性和传染性的证据。将病人的脑组织植入啮齿类动物脑中，不传递此病。目前在中毒、脑炎、种族及地理因素方面均无病因线索。
发病机制：胆碱能神经元广泛破坏，主要位于纹状体、脑干及皮层下。这种胆碱能缺陷与胆碱能神经元的缺失相关，损害主要影响基底神经节、中脑和脑桥的特殊细胞群。提供了本病特征性的运动和核上性眼球运动障碍综合征的限定的解剖基础。尾状核、壳核的多巴胺明显下降，黑质纹状体多巴胺能末梢功能降低。但边缘系统通路是完整的。多巴胺D1受体无改变，多巴胺D2受体显著减少。黑质和纹状体中非结合的铁离子增加。
病理：肉眼可见广泛脑萎缩，包括苍白球、黑质等，侧脑室及第叁脑室扩大。主要病变部位：在苍白球内侧部、丘脑底核、红核、黑质、蓝斑、上丘、楔状核、中脑顶盖、桥脑被盖、下橄榄核、小脑齿状核等。主要病理特点：神经细胞消失、神经原纤维缠结(NFT)出现，颗粒空泡变性及神经胶质增生，在小脑齿状核可见到粘液变性。PSP致密的NFT呈特征性分布，主要是直径为15nm的直的纤维，中央前回最多。不像阿尔茨海默病的缠结是扭曲的。PSP是一种tau蛋白病。在基底核及脑干发现Tau蛋白阳性星形胶质细胞。其他非特异性病理改变包括神经元丧失及胶质细胞增生，大脑及小脑皮质可不受累。
临床表现：进行性核上性麻痹是由多伦多的Steele,Richardson和Olszewski于年首先报告的，也称斯-里-奥叁氏综合征（Steele-Richardson-Olszewski综合征）。由于本病有头部过伸的肌张力障碍姿势及眼球运动障碍，也称为眼颈肌张力障碍(oculocervicaldystonia)。
首发症状(LitvanandMangone,)：在一项神经病理研究中，最常见的首发症状依次为：姿势不稳和跌倒(63%)，构音障碍(35%)，运动迟缓(13%)，视觉障碍包括复视、视物模糊和畏光等(13%)。
患者有严重的姿势、运动和步态障碍，颈部肌张力异常是PSP特征性表现，但初诊时伴有颈部肌张力异常的有21%，最终出现率也只有46%。肌强直常表现为越接近躯干越明显，而手在初期多呈肌张力低下。动作缓慢，多无震颤，为单纯运动不能症(pureakinesia)。步行障碍主要表现步态不稳。以冻僵足或奇异动作(kinesiaparadoxale)为特征,出现帕金森病样小碎步行走者少见。姿势反射障碍从病初就常向后方倾倒。
眼球运动障碍为本病的核心症状。主要有视物模糊、阅读困难、复视、眼干等。查体可见核上性眼球运动障碍，视力、视野及瞳孔对光反射仍保存。眼球运动障碍出现时间，20%病例出现初发症状的同时就伴随眼球运动障碍，40%于发病第3年出现。少数始终未出现。
智能障碍和精神症状的发生情况，智力障碍在病后1年内为52%，至晚期可达69%。一般本病的智能障碍程度较轻，但也有个别病例表现为高度智能障碍。痴呆都是以额叶症状为特征，PET检查显示额叶葡萄糖利用率下降。缺乏如失语、失用及失认等大脑皮质性症状，为所谓的“皮质下痴呆”。提示是由于来自脑干及皮质下神经核向大脑皮质的投射通路遭到破坏而引起的“额叶离断综合征”(frontaldeafferentatinsyndrome)。精神症状主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜间谵妄,伴有幻觉妄想等。
常见并发症有：假性延髓性麻痹症状引起吸入性肺炎，认知功能减退，情感活动减少，感染，跌伤等。
PSP按疾病的严重程度和功能障碍分为：1级：可独立行走；2级：轻微帮助下可行走；3级：只有帮助下才能行走；4级：卧床。
诊断：本病诊断较困难，PSP的临床诊断主要依靠临床表现。中老年患者隐匿起病，临床上出现核上性凝视麻痹，伴步态不稳、强直、易跌倒、少动需考虑PSP可能性。年美国国立神经系统疾病与脑卒中研究所(NINDS)与进行性核上性麻痹学会(SPSP)联合推荐PSP诊断标准，分成可疑的PSP、拟诊的PSP及确诊的PSP叁个等级。NINDS-SPSP的诊断标准中排除条件非常重要，可提高特异性。
可疑PSP：(1)必备条件：①40岁以后发病，病程逐渐进展；②垂直性向上或向下核上性凝视麻痹或明显的姿势不稳伴反复跌倒；③无法用排除条件中所列疾病解释上述临床表现。(2)辅助条件：①对称性运动不能或强直，近端重于远端；②颈部体位异常，尤其是颈后仰；③对左旋多巴反应欠佳或无反应；④早期出现吞咽困难和构音障碍；⑤早期出现认知障碍如淡漠、抽象思维能力减弱、言语不流畅、应用或模仿行为、额叶释放症状，并至少有两个上述症状。(3)排除条件：①近期有脑炎病史，或有异己肢体综合征、皮质感觉缺损、局限性额叶或颞叶萎缩；②与多巴胺能药物无关的幻觉和妄想、AD型皮质性痴呆；③早期出现明显小脑功能障碍或无法解释的自主神经功能障碍；④严重不对称性PDS如动作迟缓；⑤脑部结构损害(如基底核或脑干梗死、脑叶萎缩)的神经放射学依据；⑥必要时可用聚合酶链反应(PCR)排除Whipple病。
拟诊PSP：(1)必备条件：①40岁以后发病；②病程逐渐进展；③垂直性向上或向下核上性凝视麻痹，病程第1年出现明显的姿势不稳伴反复跌倒；④无法用排除条件中所列疾病解释上述临床表现。(2)辅助条件和排除条件：与疑诊PSP的诊断标准相同
确诊PSP必须组织病理学检查证实。
辅助检查：脑脊液检查可发现约1/3的患者CSF蛋白含量增高。约1/2患者脑电图出现非特异性弥漫性异常。.头颅CT检查可见大脑萎缩，MRI检查可显示中脑萎缩，伴第叁脑室后部扩大，颞叶前部萎缩；T2WI上部分患者可显示壳核低信号。中脑萎缩形似“鸟嘴征”。
◤第四部分◥
鉴别诊断：
1、帕金森病：中老年发病，缓慢进行性病程，主要症状为静止性震颤，肌强直运动迟缓，但肌强直以四肢为主，行走时呈屈曲位，起病不对称，较晚阶段才出现跌倒，对左旋多巴反应好，这与进行性核上性麻痹的临床表现与预后是不同的。
2、橄榄脑桥小脑萎缩：是中年晚期起病的家族遗传性疾病，其临床主征是进行性躯干与四肢共济失调，步态及平衡障碍，扫描样语言，眼震。头部与躯干摆动样震颤，发音困难吞咽困难，眼球运动和面肌的瘫痪，锥体外系症状包括强直、面具脸、帕金森样震颤，腱反射可正常，但常有膝反射、跟反射消失及伸性反射。痴呆并非罕见，常有尿、便障碍。本病小脑症状常较突出、眼底可有视神经萎缩及视网膜色素变，病人可有肌张力增高，但并非轴性分布。又可有家族史，均与进行性核上性麻痹不同。
3、皮质-基底节变性（CBD）：是运动区皮质不对称的变性为特征的疾病，本病对左旋多巴治疗反应差，肌阵挛发作很常见，皮质基底节变性病人常有核上性凝视麻痹及球部支配肌肉的机能不全，受累肢体可有失用及感觉缺失。常见的临床症状，如强直、运动减少、核上性凝视异常，半侧忽视、肢体失用、姿势不稳、颈强直及肢体肌张力障碍，发现仅半侧忽视及合并肢体失用最常出现在CBD病人中。而在PSP病人中不出现此症状。
4、皮质基底节综合征(CBS)：近年有学者提出CBD不只是一种神经系统变性疾病，而是一个综合征，进而提出CBS这一广义概念，指临床表现为进行性痴呆、帕金森综合征、肢体失用等，而病理上可能是异源性。发病年龄40-70岁，平均60.9岁。病程4-8年。性别无差异，散在发病。一般隐袭起病，缓慢进展。多先出现一侧肢体障碍症状，双侧症状、体征可不对称。锥体外系受损，几乎均有运动减少、动作缓慢、肌强直等帕金森综合征表现。多巴药物治疗无效。可伴有姿势反射障碍，步态障碍，行走困难，易跌倒，平衡不稳。部分病人可见肌阵挛。额、顶叶高级神经功能障碍可表现为失用，皮质性感觉障碍，失语，认知功能障碍，人格改变，行为异常，最终出现痴呆。
5、黑质纹状体变性：起病于35～68岁，平均52岁。其临床症状包括以强直为主的锥体外系症状。小脑症状及植物神经症状。病情进展较快，及锥体外系的强直对左旋多巴治疗效果差。病理上主要是神经元变性缺失，病变主要侵及壳核神经元缺失的区域，被伴有色素沉积的极度的胶质增生所代替。亦可侵及苍白球。本病无眼球运动障碍，植物神经障碍如尿失禁、直立低血压等较进行性核上性麻痹频发而严重。
治疗：只有少数患者接受多巴胺能药物或者抗胆碱能药物治疗后有短期和不完全的疗效。没有药物可以抑制PSP的进展。其他一些药物如多巴胺受体激动剂、三环类抗抑郁药物和二氢麦角碱对某些症状有轻度改善。复方多巴、DR激动药、金刚烷胺对PSP早期的肌强直、动作徐缓、步态障碍有一定改善作用(对眼球运动障碍毫无作用)，但疗效短暂。其他药物如培高利特、麦角乙胺等的疗效与上述药物相似。复方多巴宜从小剂量开始，逐渐增量，左旋多巴最大剂量可达mg/d。金刚烷胺的推荐剂量为mg/次，2次/d，口服。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、美西麦角（美舍吉特）及赛庚啶等对PSP的运动和吞咽功能有轻度改善作用，对提高患者生命质量有一定作用。局部注射肉毒毒素可改善眼睑痉挛及其他局灶性肌张力障碍，但对颈过伸无效。尚应采取一定措施以防止患者跌倒；早期有吞咽困难者，应予柔软或糊状饮食，晚期患者则应留置鼻胃管以防吸入性肺炎。
预后：本病存活期1～20年，平均约5.6年。早期出现跌倒、尿失禁、肌张力障碍者存活期短，以震颤为主要表现者存活期长。发病年龄、性别、早期出现痴呆、垂直性核上性凝视麻痹或躯干强直不影响预后。最常见的死亡原因是肺炎，其次是心血管疾病如肺动脉栓塞、心肌梗死、充血性心力衰竭及肾脏感染。尚无较好的预防发病措施。应采取一定措施以防止患者跌倒；早期有吞咽困难者，应予柔软或糊状饮食，晚期患者则应留置鼻胃管以防吸入性肺炎。
◤第五部分◥
n→n上图：正常对照
n→n下图：PSP小鸟征
在T1加权像中脑上缘的平坦或者凹陷表现（与正常的上凸比较）在PSP与PD的临床鉴别上有68％的敏感度和89％的特异度(Righini,)
◤部分群友发言◥
郭彦芳：中年女性，慢性病程，有精神症状，核上性眼球运动障碍，锥体外系症状，以及假性球麻痹。检查没啥阳性发现，符合PSP呀。
杜媛媛省二院神经内科：董老师，这个病人的图片好典型呀，学习了。
医院：今晚收获颇丰，董主任总结的进行性核上性麻痹相关知识，在一般的参考书上也找不到这么全，谢谢了！
李世平省二院东院：?影像典型，谢谢董老师的病历，又学习了！
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