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年龄相关性黄斑变性的发病机制及治疗研究现
年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人的首要致盲疾病。50岁以上人群中，随着年龄增长发病率增加。随着我国老龄化社会的到来，发病人数逐年增加。尽管最近几年研究人员对AMD的发病机制、治疗方法做了大量基础研究及临床研究，但由于该疾病本身的复杂性，其发病机制仍存在争议，同时也无理想的治疗方式。本文就近几年AMD的发病机制及治疗方法进行综述，指出AMD的发生和发展是一个极其复杂的过程，大量的调节因子及细胞因子参与其中，对于AMD的发病机制及治疗方法仍需大量研究加以证实。
年龄相关性黄斑变性(age－relatedmaculardegeneration，AMD)是一种使中心视力进行性、不可逆性丧失的疾病，严重威胁着老年人的视力，我国有多万患者，随着我国经济、医疗卫生水平的提高及人均寿命的增加，AMD患病率也随之上升。根据眼底表现，AMD分为渗出型AMD和萎缩型AMD。渗出型AMD约占AMD的10%，但对视力的损害远大于萎缩型AMD。萎缩型AMD以黄斑区地图样萎缩为特征。
渗出型AMD以黄斑区脉络膜新生血管(choroidalneovascularization，CNV)、视网膜色素上皮(retinalpigmentepithelium，ＲPE)脱离及黄斑区出血、水肿为特征。目前治疗方法多是针对渗出型AMD，尚无针对萎缩型AMD的治疗药物，但晚期萎缩型AMD可发展为渗出型AMD或与渗出型AMD共存。目前对于渗出型AMD发病机制及治疗方法的研究成为热点。本文就近几年AMD的发病机制及治疗方法进行综述，以期对临床治疗AMD及基础研究有所帮助。
1.发病机制
AMD的致病危险因素主要有年龄、种族、吸烟、饮酒、日光暴露、内眼手术及遗传因素等，多数学者认为，环境因素与遗传因素共同作用导致了AMD的发生。AMD的发病机制复杂，且争议较多，现主要介绍以下几种发病机制。
1.1ＲPE的衰老及代谢改变
老年人全身功能下降的同时，ＲPE也发生着变化。DelPriore等发现，随着年龄的增加，黄斑区ＲPE细胞的凋亡也随之增加，ＲPE细胞内溶酶体系统的活性与年龄呈正相关，年龄的增长启动了溶酶体系统，进而导致了ＲPE细胞的损伤。人眼内ＲPE细胞能够为视网膜光感受器细胞提供代谢支持。视网膜光感受器细胞外节周期性更新，脱落的物质被ＲPE细胞吞噬、清除，ＲPE细胞的凋亡及损伤使其“清洁”能力下降，代谢产物堆积于Bruch膜的内层，形成玻璃膜疣，损害临近视网膜组织，并导致视网膜组织萎缩，形成恶性循环，最终使Bruch膜钙化、破裂，进而形成CNV。ＲPE细胞的衰老也打破了其外基质中酶的平衡，使黄斑区局部的ＲPE细胞外基质在Bruch膜上集聚，致使Bruch膜增厚，视网膜的血液供应减少，刺激吞噬细胞产生血管生成因子，致使CNV的形成，对视力产生严重的危害。
1.2光损伤和氧化损伤
人在视物时黄斑始终处于光照之下，所以有学者提出光损伤机制。研究表明，光线的长期照射会使眼内的自由基浓度升高，原有的生理平衡被打破，光感受器外段最先受到自由基的攻击。光损伤和氧化损伤使视网膜细胞受损、凋亡，进而导致AMD的发生和发展。王希莹等应用过氧化氢诱导急性视网膜色素上皮(AＲPE)细胞表达线粒体铁蛋白(FtMt)，然后应用流式细胞仪和MTT法检测氧化应激引起的FtMt过表达及FtMt表达抑制的AＲPE细胞系，观察两细胞系的损伤和凋亡情况，结果发现，高表达的FtMt对细胞应对氧化应激具有保护作用。Stenirri等研究发现，一些AMD患者中存在突变的FtMt，突变的FtMt构象改变，削弱了原有的抗氧化应激能力，从而使细胞受到氧化损伤。丙二醛水平是氧化应激水平的标志。Yildirim等对30例AMD患者及60例健康人血浆中丙二醛水平进行检测发现，AMD患者血浆中丙二醛水平明显高于健康人。正常人的黄斑区含有丰富的叶黄素，叶黄素具有滤过有害光线、降低氧化损伤的作用。这提示AMD的发生与黄斑区叶黄素的降低有关。Gale等研究发现，AMD患者黄斑区色素减少。有报道显示，高剂量摄入叶黄素有助于延缓萎缩型AMD患者视力的丧失，从反面证明AMD的发展与叶黄素减少相关。
1.3免疫炎症因素
近几年研究显示，眼底炎症导致玻璃膜疣的产生及AMD的发生和发展。对玻璃膜疣的免疫组化研究显示，其成分主要包括ＲPE细胞、参与补体途径的因子、急性期分子、主要组织相溶性Ⅱ型抗原复合体等。动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、2型增生性肾小球肾炎中一些病理组分与玻璃膜疣相同，提示这些疾病与AMD发病机制可能类似。有学者认为，AMD可能是一种慢性持续性炎性疾病，由于局部细胞组织损伤导致视网膜内、外屏障受损及炎性因子释放。Hageman等在电镜下观察玻璃膜疣发现，大多数玻璃膜疣中心可见树突细胞。章玮等采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定55例渗出型AMD患者及33例年龄相关性白内障患者静脉血中单核细胞趋化蛋白1、转化生长因子β1、白介素6水平发现，渗出型AMD患者静脉血中转化生长因子β1、白介素6水平明显高于年龄相关性白内障患者。有研究显示，巨噬细胞大量存在于AMD患者的脉络及离体的CNV组织中。Espinosa－Heidmann等研究发现，激光诱导巨噬细胞减少的小鼠产生CNV时，由于巨噬细胞减少，导致血管内皮生长因子(VEGF)表达减少，进而导致CNV生成减少。
1.4遗传及基因突变
Seddon等对例老年男性双胞胎进行研究，证实遗传与AMD的发生相关。Sorsby黄斑营养不良(sorsbyfundusdystrophy，SDF)临床早期表现为黄斑区的Bruch膜增厚并有脂质样物质沉积，晚期黄斑区出现瘢痕、新生血管及黄斑区出血，与AMD具有诸多相似之处，已成为研究AMD机制的重要模型。早在年，Weber等在对一个加拿大SDF家系进行研究时发现，导致AMD的基因位于染色体22q13.1上，此区基因异常会导致细胞外基质的稳定被打破，导致视网膜组织受损，促进CNV的生成。研究证明，补体系统中多种补体因子与AMD的发生相关，包括补体3(C3)、补体因子H(CFH)及补体因子I(CFI)。吴佩蓓等抽取例渗出型AMD患者、例早期AMD患者及例健康对照者的静脉血提取DNA，应用聚合酶链式反应(PCＲ)结合限制性内切酶酶切分析法及DNA序列测定法检测CFI基因。结果显示，CFI与AMD的发生相关，渗出型AMD中CFI变异型等位基因少于对照组。由此可见，CFI变异型等位基因为一种保护性因素。AMD被众多研究证实与基因突变有关，但AMD的发生也可能与抑制基因及调控基因失衡相关。AMD的致病基因尚不明确，仍需进一步行相关研究加以验证。
1.5血流动力学改变
AMD患者，尤其是渗出型AMD患者患眼黄斑区脉络膜血流量减少，血流灌注降低。ＲPE细胞因灌注不足，细胞缺氧、损伤，进而导致CNV的生成和血管渗漏。老年人由于血脂沉积、动脉硬化等原因，常导致血管壁增厚、血管腔狭窄及血管壁顺应性降低，进而导致血流动力学的改变，影响眼底血流灌注。李惠荣等采用多普勒超声检测47例AMD患者患眼眼动脉、视网膜中央动脉和睫状后动脉的血流动力学变化发现，眼部动脉收缩期峰值血流速度(PSV)明显减小，渗出型AMD患者减小更明显。随着病情的加重，眼部动脉阻力指数(ＲI)也明显上升。脉络膜的异常灌注可导致Bruch膜钙化、损伤，加速脂质的沉积，进一步损害ＲPE细胞的功能，最终诱发AMD。香烟烟雾中含有大量对血管有害的物质，是诱发AMD的重要危险因素，同时吸烟能促使萎缩型AMD转化为渗出型AMD。梅丽霞等应用血管回声跟踪技术(ET)对50例主动吸烟者、44例被动吸烟者及44例正常对照者进行颈动脉血流动力学分析，结果显示，主动吸烟者和被动吸烟者颈动脉压力－应变弹性系数、僵硬度高于正常对照者，而主动吸烟者和被动吸烟者颈动脉顺应性显著低于正常对照者。
2.治疗方法
目前对于AMD尚无特效治疗方法，尤其对于萎缩型AMD，大多数治疗是针对渗出型AMD伴发的CNV。常见的治疗方法有药物治疗、激光治疗、放射疗法及手术治疗。临床治疗AMD时一般将多种治疗方法综合应用。
2.1药物治疗
2.1.1抗－VEGF药物研究表明，AMD患者房水中VEGF水平明显高于正常人，VEGF是促进CNV生成的重要因子，抑制VEGF可以有效抑制CNV的生成并减少血管渗漏。抗－VEGF药物是目前治疗渗出型AMD的主要方法，目前抗－VEGF药物主要包括以下几种:
2.1.1.1贝伐单抗(Avastin)
贝伐单抗为重组人VEGF单克隆抗体，于年2月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物。因其结构与雷珠单抗相似，被一些临床医生应用到眼科新生血管类疾病，显示出良好的安全性和疗效。洪浩等对22例(22只眼)渗出型AMD患者玻璃体腔注射贝伐单抗，随访6个月，结果显示，玻璃体腔注射贝伐单抗治疗渗出型AMD安全有效，显著减轻了黄斑水肿并提高了视力。
2.1.1.2雷珠单抗(Lucentis)
雷珠单抗为第二代重组人VEGF单克隆抗体，能够特异性结合VEGF－A，比贝伐单抗具有更高的亲和力。作为抗－VEGF药物之一，临床研究显示，雷珠单抗能够有效减少新生血管渗漏，减轻黄斑水肿，提高和维持现有视力。储三军等分析了接受玻璃体腔注射雷珠单抗治疗且最佳矫正视力＜0.05的46例(47只眼)渗出型AMD患者的临床资料，发现治疗后61.7%(29/47)的患者视力提高，31.9%(15/47)的患者视力稳定，且与治疗前相比黄斑中心视网膜厚度明显下降。
2.1.1.3阿柏西普(Aflibercept)
阿柏西普于年上市，是一种重组VEGF受体融合蛋白，由VEGF－Ｒ1的Domain2和VEGF－Ｒ2的Domain3以及IgG1的Fc段组成，能特异性结合VEGF－A、VEGF－B及血小板源性生长因子(PDGF)。
有研究表明，对于其他抗－VEGF药物治疗效果较差的渗出型AMD患者接受阿柏西普治疗后，能在短期内提高视力，减轻黄斑水肿。Heier等对例受试者进行玻璃体腔注射雷珠单抗和阿柏西普治疗，对比两者疗效及安全性，结果显示，阿柏西普与雷珠单抗具有相似的疗效和安全性。
2.1.1.4康柏西普(Conbercept)
康柏西普是我国第一个自主研发的抗－VEGF药物，是一种新型受体融合蛋白，于年获得国家食品药品监督管理总局批准用于治疗渗出型AMD。康柏西普能特异性结合VEGF－A、VEGF－B、VEGF－C及人类胎盘因子(PIGF)。Zhang等应用Biacore和ELISA法检测对比康柏西普和贝伐单抗对VEGF－A和PIGF的亲和力，发现康柏西普对VEGF－A的亲和力高于贝伐单抗，贝伐单抗对PIGF不具有亲和力，提示康柏西普治疗渗出型AMD具有较好的疗效和安全性。余岚等对20例渗出型AMD患者进行玻璃体腔注射康柏西普治疗，1次/月，连续注射3针，随访6个月后，患者视力显著提高，黄斑中心凹厚度降低，未见严重不良反应。
2.1.1.5哌加他尼(Pegaptanib)
哌加他尼是第一种被应用于眼科的抗－VEGF药物，是一种由28个碱基构成的ＲNA适配子，能特异性结合VEGF－A。Gragoudas等研究发现，哌加他尼能稳定渗出型AMD患者的视力，但是不能提高其视力。
2.1.2皮质类固醇药物
皮质类固醇药物具有很强的抗感染作用，可以降低血管通透性，减少炎性渗出及水肿，减轻白细胞浸润，抑制新生血管生成。常用的皮质类固醇药物主要有地塞米松和曲安奈德，由于曲安奈德t1/2较长，有研究显示，玻璃体腔注射1次，3年后仍可以在房水中检测到药物残留，玻璃体腔注射曲安奈德常见的不良反应为眼压升高、视网膜毒性反应、感染等，其中最令人担忧的为眼压升高。刘少章等对22例(22眼)黄斑水肿患者球后注射曲安奈德40mg，用药后随访3个月，结果显示，黄斑中心凹厚度降低，视力提高，未见明显不良反应。Danis等观察了27例接受玻璃体腔注射曲安奈德的渗出型AMD患者，随访6个月后，眼底及视力均有明显的改善，但其中25%的患者出现眼压升高，经过局部点眼治疗后均得到控制。
2.1.3其他口服药物
口服药物主要目的在于改善眼底血液循环，减轻炎性反应，抗氧化等。童念庭等［34］对42例早期AMD患者进行每日口服叶黄素15mg治疗，并将42只患眼与正常对侧眼进行对照，结果显示，早期AMD患者黄斑区色素密度降低，补充叶黄素对AMD患者黄斑区色素密度的提高有一定的作用，但其效果与病情严重程度呈负相关。
2.2激光治疗(图书管注：略)
2.3放射治疗(图书管注：略)
2.4手术治疗(图书管注：略)
2.5中医治疗
中医认为，AMD的发生与肝脏、脾脏、肾脏功能失调相关，根据AMD的症状将其命名为“视瞻昏渺”“视瞻有色”“视直如曲”“视物变形”“视大为小”等。杨灵萍等对30例萎缩型AMD患者给予利水渗湿、滋补肝肾、软坚散结中药治疗，发现治疗后图形视觉诱发电位(P-VEP)振幅改变较治疗前有差异。现有的临床研究显示，中医对于治疗AMD效果肯定，但是缺乏严密设计、观察的临床研究，关于中医治疗AMD的作用机制也有待进一步研究。
3.展望
AMD的发生和发展是一个极其复杂的过程，大量的调节因子及细胞因子参与其中。现有的治疗多是针对AMD伴发的CNV，抑制CNV的生长，而对于CNV产生的机制尚不明确，缺乏彻底阻断CNV生长的治疗方法。对于萎缩型AMD的有效治疗方法更是少之又少。未来对于AMD的发病机制及治疗方法仍需大量研究，相信随着科学技术的发展，不久的将来根治AMD会成为可能。
作者：李娜，孙先勇
作者单位：潍坊医学院医院
出处：《中国全科医学》年2月第19卷第6期
