少年黄斑变性JuvenileMacu

在本文中，我们将回顾三种常见的青少年黄斑变性：Stargardt病，X连锁视网膜分裂症和BEST玻璃体黄斑营养不良。这些是遗传性疾病，通常出现在视力正在发育的儿童时期。从宏观角度来看，虽然属于遗传疾病中的罕见病，但患者分布很广，因此应当在小儿视力出现衰退或丧失时及时鉴定和诊断。

临床发现，光学相干断层扫描（OCT）成像和基因检测相结合可确保诊断。早期诊断可促进最佳疾病跟踪与管理，尽管目前尚无针对这些疾病的确切治疗方法，但包括药物治疗、基因治疗和干细胞移植等各种治疗方式正在加紧研究中。

患有青少年黄斑变性（JMD）的患者最初可能会出现视力低下或眼球震颤的现象，神经科医生或眼科医生如果不及时仔细诊断，往往会造成误诊。另一方面，部分患有JMD的孩子在儿童时期也可能没有明显的症状，而等到成年后才会出现视力方面的异常，在通过基因筛查以及家族病史的可以做到鉴定和诊断。

黄斑是视网膜中央的区域，约占视网膜总面积的5％。在黄斑内有一个特殊的区域，即中央凹，在该区域中，视锥细胞感光体紧密包裹在大约4°至5°（1.5mm）的无视杆区域中。中央凹高度专业化，并具有良好的视敏度。

中央凹的发育从孕后期开始，并一直持续到青春期。黄斑，包括中央凹，是最后成熟的视网膜区域。特殊的神经血管结构使该中央视网膜区域易患疾病。可能影响小儿视网膜的疾病类型包括JMD，发育异常和代谢型视网膜疾病。与白化病和PAX6基因突变一样，最常见的发育异常是中央凹发育不全。而钴胺素C型甲基丙二酸尿症和高半胱氨酸尿症是影响黄斑的最常见的代谢病。

还有其他一些不常见的黄斑变性，包括某些形式的Leber视神经萎缩、先天性黑朦病、北卡罗来纳州黄斑营养不良、SJogren-Larsson综合征、Alagille综合征、和青少年神经元类固醇脂褐质病。

常见的青少年黄斑变性是Stargardt病，X连锁视网膜分裂症和BEST玻璃状黄斑营养不良。

尽管每一种疾病都比斜视或弱视少见，但小儿黄斑疾病影响学龄前和学年的大量儿童，因此必须纳入小儿患者视力丧失的鉴别诊断中。对这些状况的了解促进了早期诊断和最佳跟踪管理。

斯塔加特病：

Stargardt病（STGD）是最常见的青少年黄斑变性，患病率为10,分之一。常见的原因是ABCA4基因中的双等位基因突变，该基因编码位于视杆和视锥细胞感光器外部的边缘蛋白。该蛋白质是维生素A衍生物的转运蛋白。该转运蛋白的功能异常会导致全反式视网膜的积累，从而导致有毒副产物N-视黄叉基-N-视黄基乙醇胺（A2E）的浓度增加，这是脂褐素的主要成分。脂褐素积聚在视网膜色素上皮（RPE）中，引起RPE细胞功能障碍，并因此导致光感受器死亡。

ABCA4疾病以常染色体隐性方式遗传。ABCA4是一个大基因。它是高度异质的，之前的研究已经描述了许多致病变体。临床表现也是异质性的，其病情范围广泛：黄斑疾病；广泛性的锥杆营养不良以及对与年龄相关的黄斑营养不良的敏感性增加。STGD的其他较不常见的遗传原因是PROM1和ELOVL4。PROM1是常染色体隐性遗传，而ELOVL4是常染色体显性遗传。

无论遗传原因如何，STGD通常在头十年或后十年出现双眼视力对称下降。一般而言，早期发作会逐渐降低最终视力（20/）。越延迟发作预后越好，中央凹的结构和功能可以保留。

在“检眼镜”没有发明之前，因为常规检查无法发觉患者眼底的症状，人们认为STGD患者的视力应该是好的，但他们却表述无法看见东西，所以STGD的孩子往往被人们当作骗子，这在当时是非常悲哀的一件事情。

眼底检查的早期体征可能显示RPE在中央凹萎缩（图1B）和黄斑斑点，随着时间的推移可能会变得更加普遍。斑点对应于脂蛋白在RPE中的沉积物，在后期可被视为局部RPE萎缩，伴有小叶反射变钝或消失。但是，三分之一的STGD儿童在初次出现时没有斑点。

图1

眼底照片显示了正常的黄斑和常见的青少年黄斑变性中典型的黄斑发现实例。

A）正常黄斑。

B）STGD显示萎缩性黄斑区。

C）XJR在黄斑中显示出经典的“辐状”图案。

D）BVMD显示黄斑中呈玻璃状物质和呈斑点状分布的透明液体。

STGD：Stargardt病；XJR：X连锁视网膜分裂症；BVMD：BEST玻璃状黄斑营养不良

视力并不是STGD中唯一受影响的视觉功能。彩色视觉和中央视野的缺陷通常随着视力的降低而逐渐增加。

荧光素血管造影（FA）表明，脂蛋白在RPE中的积累会阻断脉络膜荧光，从而产生深色或无声的脉络膜。在大约75％的病例中可以看到此体征。

光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）和眼底自发荧光（AF）都可能显示视网膜上的变化，这些变化无法通过检眼镜识别出来。

OCT的主要发现是视网膜外层的中央丢失（图2B）;在早发型中，已经描述了外部限制膜的增厚。我们推荐使用OCT评估可能患有STGD的幼儿，因为它是非侵入性的，并且图像采集非常快。

图2

光谱域眼相干断层扫描（SD-OCT）扫描显示了正常的黄斑和常见的青少年黄斑变性中典型的黄斑发现实例。

A）显示所有视网膜层的正常黄斑。

B）STGD显示没有视网膜外层，在中央凹处明显变薄。

C）XJR显示视网膜层内存在囊性空间。

D）BVMD显示了异质性材料，其中央凹下方有高反射区和一些光学空区。

STGD：Stargardt病；XJR：X连锁视网膜分裂症；BVMD：BEST玻璃状黄斑营养不良

眼底自发荧光(AF)已取代使用荧光素血管造影来（FA）评估可疑STGD患者。STGD中的AF异常。斑点最初是高荧光的，反映了脂褐素在RPE中的积累。随着RPE萎缩的发展，斑点变得低荧光。疾病出现时的房颤模式与视网膜萎缩随着时间的推移而扩大有关。

电生理研究进一步表征了STGD患者的外周和中枢功能。全场视网膜电图（ffERG）结果可用于表征外周功能，而多焦点视网膜电图（mfERG）结果可用于表征中心功能。

已经提出了几种对STGD的干预措施，包括减少在光线下暴露；维生素A调节；基因置换疗法；干细胞移植。

X连锁青少年视网膜裂变：

X连锁的青少年视网膜分裂症（XJR）是男孩黄斑变性的主要遗传病因，估计患病率为5,至25,，其中1％占所有儿童期遗传性视网膜营养不良的5％。

XJR是由位于X染色体短臂上的RS1基因突变引起的。RS1编码视黄素，这是一种由视网膜细胞分泌的胞外结合蛋白，特征是与二硫键连接的八聚体。尽管所有主要种类的成年视网膜神经元（水平细胞可能除外）均表达视黄质，但RS1mRNA在感光器内部节段和双极细胞中表达最丰富50并作为粘附分子来维持视网膜的结构和功能完整性，包括第一个突触，即感光细胞和双极细胞之间的突触。这表明第一个突触可能对XJR病理至关重要。

RS1突变可通过三种方式影响视黄苷的功能。首先，它们改变了蛋白质的三维结构。其次，它们削弱了蛋白质将细胞连接在一起的能力（细胞粘附）。第三，它们导致蛋白质在视网膜细胞内错位（即被捕获）。

XJR影响年轻男孩，导致视力随着时间的流逝而恶化，通常是在第一个和第二个十年之间。通常是双边的。检眼镜特征可以是不对称的。该疾病的临床特征是在眼底镜下可见的视网膜内腔的形成。主要临床特征是视网膜层内的微小裂痕，在黄斑区，外丛状和核层之间的囊状空间呈辐状状（图1C）。周围的囊性空间与玻璃面纱的形成有关。这些视网膜变化使男孩处于周围视力受损，玻璃体出血，视网膜裂孔，视网膜脱离，视力逐渐恶化甚至失明的危险中。

受影响的男孩可能出现中等高度的远视。视敏度的下降也可能与有或没有主要（红绿色）轴的彩色视觉功能缺陷有关。

OCT可以可视化黄斑和黄斑外区域，以评估视网膜层内囊性间隙的存在（图2C）。一些研究表明，外丛状层（OPL）和内核层（INL）受到的影响最大。黄斑厚度（通过OCT测量）可用于监测型腔的变化。视网膜厚度通常在两眼之间是不对称的，并且不一定与视敏度有关。OCT也可用于检测玻璃体视网膜牵引。

除了在视网膜层内形成空腔（这是XJR的临床标志）外，可视信号在感光细胞和双极细胞之间通过第一个突触的传递的减少也被认为是XJR病理学的重要因素。这种减少的透射在视网膜电图上以波形形式呈现，其后受体响应（b波）的衰减比光感受器响应（a波）的衰减更大。角膜阳性的b波与角膜阴性的a波成比例地减少，从而在XJR的早期产生“负性ERG”。

视黄苷（RS）的生化机制尚不完全清楚。目前正在继续评估的治疗方案，包括基因替代和碳酸酐酶抑制剂（CAI）。迄今为止，与XJR中的基因替代功效有关的所有数据均来自对RS1“敲除”小鼠的研究，但人类逆转录病毒基因替代疗法目前正在I/II期临床试验中，CAI试验也在进行中。CAI可能有助于减少蛀牙和视网膜厚度。XJR眼对CAI的反应减少了腔的体积，但视力却几乎没有改善。CAI不可能直接治疗基本疾病过程。众所周知，CAI是治疗阳离子通道病（例如原发性低钾血症和高钾血症性周期性麻痹（PPP））的有效疗法。

BEST玻璃状(卵黄状)黄斑营养不良：

BEST玻璃状黄斑营养不良（BVMD）是一种早期发作的黄斑病，在黄斑中有特征性的淡黄色物质（如蛋黄）沉积。

BVMD是由位于11q13号染色体上的BEST1基因突变引起的。该基因也称为VMD2基因，编码位于视网膜色素上皮（RPE）细胞基底外侧膜中的蛋白质Bestrophin-1。该蛋白是钙敏感的氯离子通道。突变对该蛋白的影响尚不完全清楚，但它与脂蛋白在RPE中的积累有关。

BVMD以常染色体显性模式遗传，具有不完全的渗透性。突变产生可变的表型，包括成年发作的玻璃状营养不良。

BVDM通常是双眼同时发病的，但也有一些单眼疾病的报道。BVDM可能完全没有症状，并且是在检查眼睛时发现的偶然发现。多年来，视力可能会缓慢下降。

眼底镜检查结果随疾病进展而变化。该疾病的特征主要分为三个阶段：玻璃状阶段，假性低眼压阶段和玻璃体破裂阶段。在玻璃状阶段，囊肿是黄斑下方的圆顶状玻璃状物质沉积物。在假性低迷期，囊肿既是玻璃状物质又是透明液体。在玻璃体破裂阶段，囊肿既是玻璃体状物质，又是透明液体，但呈杂乱无章的分布（图1D）。在后期，可能存在脉络膜视网膜萎缩。一些患者在病变下出现脉络膜新血管形成。

OCT在RPE和椭球区（EZ）中同时显示了高反射区和低反射区。高屈光区域对应于在眼底镜下看到的脂褐素沉积物。弯曲反射区是位于RPE和EZ之间的“光学空白”空间（图2D）。在以后的阶段中，可能会看到EZ丢失和所有视网膜层变薄。

可以看到一系列的自发荧光（AF）模式，包括正常，超荧光和次荧光。脂褐素沉积对应于高AF区域。AF的分布可能是片状，多焦点或类似辐条的。

BVMD患者的一个典型发现是异常眼电图（EOG），其特征是光上升不存在或明显下降（Arden比小于1.5）。目前，结合临床发现，OCT结果和基因检测可确保诊断。

BVMD通常随着视力的缓慢下降而发展。如果视力突然下降，则应怀疑是新生血管脉络膜的发展。抗血管内皮生长因子剂的使用已用于治疗该并发症。干细胞移植也在研究之中。

我们已经审查了三种常见的青少年黄斑变性：Stargardt病，X连锁视网膜分裂症和BEST玻璃体黄斑营养不良。

在视力仍在发育的童年时期，通常会出现各种各样的情况。幼年黄斑变性患者其实足够普遍，应该做好儿童眼底检查的措施，起到及时筛查疾病与病情管理跟踪。建立良好的治疗、教育、看护环境。

论文作者：PabloAltschwager,LuciaAmbrosio,EmilyA.Swanson,AnneMoskowitz,AnneB.Fulton

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